Иксазомиб-даратумумаб без дексаметазона (IDara) при рефрактерной множественной миеломе у пожилых людей с рецидивом (IDARA)

Критерии включения:

• Должен быть в состоянии понять и добровольно подписать форму информированного согласия
• Должен быть в состоянии придерживаться графика учебных визитов и других требований протокола
• Возраст >= 65 лет
• Субъекты, связанные с соответствующей системой социального обеспечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев

• Пациенты должны иметь рецидив миеломы и ранее получали лечение бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (ВМП) или леналидомидом и дексаметазоном (Rd) или обоими препаратами:

  • Одна или две линии предшествующей терапии

  • Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание, как определено IMWG как одно из следующего (Kumar, 2016): Увеличение на 25% от самого низкого значения ответа в любом одном или нескольких из следующих:

    • М-компонент сыворотки (абсолютное повышение должно быть ≥ 0,5 г/100 мл) и/или М-компонент мочи (абсолютное повышение должно быть ≥ 200 мг за 24 ч) и/или
    • Только у пациентов без поддающихся измерению уровней М-белка в сыворотке и моче: разница между вовлеченными и невовлеченными уровнями СЛЦ (абсолютное повышение должно быть > 10 мг/л).
    • Процент плазматических клеток костного мозга (абсолютный процент должен быть ≥ 10%)
    • Определенное развитие новых поражений костей или плазмоцитом мягких тканей или определенное увеличение размера существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей
    • Развитие гиперкальциемии (скорректированный уровень кальция в сыворотке > 11,5 мг/100 мл), которая может быть связана исключительно с пролиферативным нарушением плазматических клеток.

  • Пациенты должны пройти предварительное лечение VMP или Rd:

    • Они должны пройти как минимум два цикла терапии.
    • Либо при постановке диагноза, либо при рецидиве
• Пациенты должны иметь четко определяемый и поддающийся количественному определению уровень моноклонального М-компонента: IgG (сывороточный М-компонент > 10 г/л); IgA (М-компонент сыворотки > 5 г/л); IgD (М-компонент сыворотки > 0,5 г/л); Легкие цепи (компонент М в сыворотке >1 г/л или концентрация Бенс-Джонса > 200 мг/24 ч) У пациентов без измеримых уровней М-белка в сыворотке и моче, когда абсолютное содержание свободных легких цепей в сыворотке (сСЛЦ) составляет ≥100 мг/л и аномальное Обнаружено соотношение K/λ сСЛЦ (<0,26 и >1,65) (Dispenzieri, 2008).
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Адекватная функция костного мозга в течение 5 дней до 1-го приема препарата (цикл 1, 1-й день, C1D1) без трансфузий и поддержки факторами роста в течение 5 дней до 1-го приема препарата, определяемая как: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3; Тромбоциты ≥ 50000/мм3; Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл
• Адекватная функция органов определяется как: клиренс креатинина сыворотки (формула MDRD) ≥30 мл/мин; SGOT или SGPT в сыворотке <3,0 X верхний предел нормы (ВГН); Общий билирубин сыворотки < 1,5 ВГН
• Период вымывания не менее 2 недель после предыдущей противоопухолевой терапии или любого экспериментального лечения или 5 периодов полураспада от предыдущих антител.
• Женщины, являющиеся партнерами мужчин и способные к деторождению, должны практиковать один из следующих методов контроля над рождаемостью: подкожный гормональный имплантат, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел, депо медроксипрогестерона ацетата, трубная стерилизация, таблетки, содержащие только прогестерон, ингибирующие овуляцию, или половой акт с партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии (вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами спермы). Или женщины будут совершать полное и постоянное воздержание, подтверждаемое ее врачом ежемесячно. Детородный потенциал*. Контрацепция будет начинаться во время терапии, включая перерывы в дозировке, в течение 4 месяцев после прекращения приема иксазомиба и даратумумаба.

Критерии для женщин детородного возраста:

Этот протокол определяет женщину детородного возраста как половозрелую женщину, которая:

1. не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или

2. не было естественной постменопаузы (аменорея после противоопухолевого лечения не исключает возможности деторождения) в течение по крайней мере 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)

   • Женщина детородного возраста должна иметь 2 отрицательных теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге, первый в течение 28 дней до дозирования и второй в течение 48 часов до дозирования, и продолжать использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью. Два метода надежной контрацепции должны включать один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный (барьерный) метод. При необходимости FCBP следует направить к квалифицированному поставщику методов контрацепции. Ниже приведены примеры высокоэффективных и дополнительных эффективных методов контрацепции:

     • Высокоэффективные методы: Внутриматочная спираль (ВМС); Гормональные (противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты); перевязка маточных труб; Вазэктомия партнера
     • Дополнительные эффективные методы: Мужской презерватив; Диафрагма CervicalCap
   • Сыворотка (моча в случае, когда сыворотка невозможна своевременно) Тест на беременность проводится всем женщинам детородного возраста регулярно в течение исследования, Кроме того, тест на беременность может быть сделан в любое время в ходе исследования по усмотрению исследователя, если у субъекта отсутствует менструация или наблюдаются необычные менструальные кровотечения.
   • Женщина детородного возраста должна оставаться на высокоэффективном методе контроля над рождаемостью. Контрацепция должна начинаться за 4 недели до начала лечения иксазомибом и даратумумабом, во время терапии, при перерывах в приеме и продолжаться в течение 4 месяцев после прекращения приема иксазомиба и даратумумаба. Надежная контрацепция показана даже при бесплодии в анамнезе, за исключением случаев гистерэктомии.
   • Мужчина, не перенесший вазэктомию и ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции, например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, и все мужчины также не должны сдавать сперму во время исследования в течение 4 месяцев после прекращения приема иксазомиба и даратумумаба. Исключением из этого ограничения является то, что если партнерша субъекта хирургически бесплодна, второй метод контроля рождаемости не требуется.

Критерий исключения:

• Исключения целевых заболеваний: солитарная кость/солитарная экстрамедуллярная плазмоцитома; Пациенты с несекреторной ММ и неизмеримой ММ; Доказательства поражения центральной нервной системы (ЦНС)

• История болезни и сопутствующие заболевания:

  • Субъекты с предшествующими (≤ 5 лет) или одновременными инвазивными злокачественными новообразованиями, за исключением следующего: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи; Случайная находка рака предстательной железы низкой степени (3+3 по шкале Глисона или меньше); Любой рак, от которого субъект не болел в течение как минимум 3 лет.
  • Субъект с известными/основными заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут сделать введение исследуемого препарата опасным (например, неконтролируемый диабет или неконтролируемая ишемическая болезнь сердца)
  • Любое неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое или легочное заболевание, установленное исследователем, включая: функциональную классификацию NYHA III или IV застойную сердечную недостаточность ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) ≥45%; Неконтролируемая стенокардия, артериальная гипертензия или аритмия Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев
  • Субъекты с периферической невропатией 2 степени или выше (согласно NCI-CTCAEv4.0)
  • Субъектом является женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 4 месяцев после последней дозы любого компонента схемы лечения. Или субъектом является мужчина, который планирует зачать ребенка во время участия в этом исследовании или в течение 4 месяцев после последней дозы любого компонента схемы лечения.
  • Известный положительный результат на ВИЧ или активный гепатит B или C.
  • Субъекты с психическими заболеваниями или социальными ситуациями, которые мешают им понять информированное согласие, согласие на участие в исследовании или способность переносить процедуры исследования и/или исследуемую терапию.
  • Субъекты с известной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемого нормального. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для пациентов с подозрением на ХОБЛ, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 <50% от прогнозируемой нормы.
  • Субъекты с персистирующей астмой средней или тяжелой степени в анамнезе в течение последних 2 лет (см. приложение) или с неконтролируемой астмой любой классификации на момент скрининга учеба).
  • Известное заболевание желудочно-кишечного тракта или процедура желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость иксазомиба, включая затруднение глотания.

• Результаты физических и лабораторных испытаний:

  • Пациенты на диализе или с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.
  • SGOT или SGPT >3ULN

• Запрещенные предшествующие терапии

  • Предшествующее местное облучение в течение двух недель до первой дозы
  • Предыдущая анти-CD38 терапия.
  • Предыдущая терапия иксазомибом
• Аллергия и побочная реакция на лекарство: известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
• Отказ в согласии или охраняемый правовым режимом (опека, попечительство)