Ixazomib-Daratumumab zonder dexamethason (IDara) bij ouderen Terugval Refractair multipel myeloom (IDARA)

Inclusiecriteria:

• Moet een geïnformeerd toestemmingsformulier kunnen begrijpen en vrijwillig kunnen ondertekenen
• Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Leeftijd >= 65 jaar
• Onderwerpen die zijn aangesloten bij een passend socialezekerheidsstelsel.
• Levensverwachting > 6 maanden

• Patiënten moeten recidiverend myeloom hebben en eerder zijn behandeld met bortezomib, melfalan en prednison (VMP) of lenalidomide en dexamethason (Rd), of beide:

  • Een of twee lijn(en) van eerdere therapieën

  • Patiënten moeten progressieve ziekte hebben zoals gedefinieerd door de IMWG als een van de volgende (Kumar, 2016): Toename van 25% vanaf de laagste responswaarde in een of meer van de volgende:

    • Serum M-component (absolute toename moet ≥ 0,5 g/100 ml zijn) en/of Urine M-component (absolute toename moet ≥ 200 mg per 24 uur zijn) en/of
    • Alleen bij patiënten zonder meetbare M-proteïnespiegels in serum en urine: het verschil tussen betrokken en niet-betrokken FLC-waarden (absolute toename moet > 10 mg/l zijn).
    • Percentage beenmergplasmacellen (absoluut % moet ≥ 10%) zijn
    • Duidelijke ontwikkeling van nieuwe botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel of duidelijke toename van de grootte van bestaande botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel
    • Ontwikkeling van hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium > 11,5 mg/100 ml) die uitsluitend kan worden toegeschreven aan de plasmacelproliferatiestoornis

  • Patiënten moeten een eerdere behandeling met VMP of Rd hebben ondergaan:

    • Ze moeten ten minste twee therapiecycli hebben gehad
    • Ofwel bij diagnose of terugval
• Patiënten moeten een duidelijk detecteerbare en kwantificeerbare monoklonale M-componentwaarde hebben: IgG (serum M-component > 10 g/l); IgA (serum M-component > 5g/l); IgD (serum M-component > 0,5g/l); Lichte keten (serum M-component >1g/l of Bence Jones > 200 mg/24u) Bij patiënten zonder meetbare serum- en urine-M-proteïnespiegels wanneer de absolute serum vrije lichte keten (sFLC) ≥100 mg/l is en een abnormaal sFLC K/λ-verhouding (<0,26 en >1,65) is gevonden (Dispenzieri, 2008).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0, 1 of 2
• Adequate beenmergfunctie binnen 5 dagen voorafgaand aan de 1e medicijninname (cyclus1, dag 1, C1D1), zonder transfusie of groeifactorondersteuning binnen 5 dagen voorafgaand aan de 1e medicijninname, gedefinieerd als: absolute neutrofielen ≥ 1000/mm3; Bloedplaatjes ≥ 50000/mm3; Hemoglobine ≥ 8,5g/dl
• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als: Serumcreatinineklaring (MDRD-formule) ≥30 ml/min; Serum SGOT of SGPT < 3,0 X bovengrens van normaal (ULN); Serum totaal bilirubine < 1,5 ULN
• Wash-out-periode van ten minste 2 weken na eerdere antitumortherapie of een onderzoeksbehandeling of 5 halfwaardetijden na eerdere antilichamen.
• Vrouwen die partners zijn van mannen en zwanger kunnen worden, moeten een van de volgende methoden van anticonceptie toepassen: subcutaan hormonaal implantaat, levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem, medroxyprogesteronacetaatdepot, sterilisatie van de eileiders, ovulatieremmende pillen met alleen progesteron, of geslachtsgemeenschap met een gesteriliseerde mannelijke partner (vasectomie moet worden bevestigd door 2 negatieve sperma-analyses). Of vrouwen verbinden zich tot absolute en voortdurende onthouding die maandelijks aan haar arts wordt bevestigd. Vruchtbaarheid*. Anticonceptie wordt gestart tijdens de behandeling, inclusief dosisonderbrekingen, gedurende 4 maanden na stopzetting van Ixazomib en Daratumumab.

Criteria voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

Dit protocol definieert een vrouw die zwanger kan worden als een seksueel volwassen vrouw die:

1. geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of

2. niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)

   • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet 2 negatieve serum- of urine-zwangerschapstesten hebben bij de screening, eerst binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering en de tweede binnen 48 uur voorafgaand aan de dosering, en een zeer effectieve anticonceptiemethode blijven gebruiken. De twee methoden van betrouwbare anticonceptie moeten een zeer effectieve methode en een aanvullende effectieve (barrière) methode bevatten. FCBP moet indien nodig worden doorverwezen naar een gekwalificeerde leverancier van anticonceptiemethoden. Hieronder volgen voorbeelden van zeer effectieve en aanvullende effectieve anticonceptiemethoden:

     • Zeer effectieve methoden: intra-uterien apparaat (IUD); Hormonaal (anticonceptiepillen, injecties, implantaten); Afbinding van de eileiders; Partner's vasectomie
     • Andere effectieve methoden: Mannencondoom; Diafragma CervicalCap
   • Serum (urine in het geval dat serum niet tijdig mogelijk is) zwangerschapstest die tijdens het onderzoek regelmatig moet worden uitgevoerd voor alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Daarnaast kan naar goeddunken op elk moment tijdens het onderzoek een zwangerschapstest worden uitgevoerd van de onderzoeker als een proefpersoon een menstruatie overslaat of ongebruikelijke menstruele bloedingen heeft.
   • Een vrouw die zwanger kan worden, moet een zeer effectieve methode van anticonceptie blijven gebruiken. De anticonceptie moet 4 weken vóór de start van de behandeling met Ixazomib en Daratumumab worden gestart, tijdens de behandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 4 maanden na stopzetting van de behandeling met Ixazomib en Daratumumab. Betrouwbare anticonceptie is geïndiceerd, zelfs als er een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid is geweest, tenzij als gevolg van hysterectomie.
   • Een man die geen vasectomie heeft ondergaan en die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden, moet ermee instemmen een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken, bijvoorbeeld een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil, en alle mannen mogen dat ook niet sperma doneren tijdens het onderzoek, gedurende 4 maanden na stopzetting van Ixazomib en Daratumumab. De uitzondering op deze beperking is dat als de vrouwelijke partner van de proefpersoon chirurgisch steriel is, een tweede anticonceptiemethode niet vereist is.

Uitsluitingscriteria:

• Doelziekte-uitzonderingen: solitair bot/solitair extramedullair plasmocytoom; Patiënten met niet-secretoire MM en niet-meetbare MM; Bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).

• Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekte:

  • Proefpersonen met eerdere (≤ 5 jaar) of gelijktijdige invasieve maligniteiten behalve de volgende: Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker; Incidentele vondst van laaggradige (Gleason 3+3 of lager) prostaatkanker; Elke vorm van kanker waarvan de proefpersoon ten minste 3 jaar ziektevrij is.
  • Proefpersoon met bekende/onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zouden maken (dwz: ongecontroleerde diabetes of ongecontroleerde coronaire hartziekte)
  • Elke ongecontroleerde of ernstige cardiovasculaire of pulmonale ziekte bepaald door de onderzoeker, waaronder: NYHA functionele classificatie III of IV congestief hartfalen LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) ≥45%; Ongecontroleerde angina pectoris, hypertensie of aritmie Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
  • Proefpersonen met graad 2 of hoger perifere neuropathie (volgens NCI-CTCAEv4.0)
  • Proefpersoon is een vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden terwijl ze aan dit onderzoek deelnam of binnen 4 maanden na de laatste dosis van een onderdeel van het behandelingsregime. Of de proefpersoon is een man die van plan is een kind te verwekken terwijl hij aan dit onderzoek deelneemt of binnen 4 maanden na de laatste dosis van een onderdeel van het behandelingsregime.
  • Bekend positief voor HIV of actieve hepatitis B of C.
  • Proefpersonen met psychiatrische aandoeningen of sociale situaties die hen zouden beletten de geïnformeerde toestemming, de naleving van de studie of het vermogen om studieprocedures en/of studietherapie te tolereren te begrijpen
  • Proefpersonen met bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde. Merk op dat FEV1-testen vereist zijn voor patiënten die ervan verdacht worden COPD te hebben en proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 <50% van de voorspelde normaalwaarde.
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van matige of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar (zie bijlage), of met ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook op het moment van screening (Merk op dat proefpersonen die momenteel gecontroleerde intermitterende astma of gecontroleerde milde aanhoudende astma de studie).
  • Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van Ixazomib zou kunnen verstoren, waaronder slikproblemen.

• Bevindingen van fysieke en laboratoriumtesten:

  • Patiënten die worden gedialyseerd of met een creatinineklaring < 30 ml/min
  • SGOT of SGPT >3ULN

• Verboden eerdere therapieën

  • Voorafgaande lokale bestraling binnen twee weken voor de eerste dosis
  • Eerdere anti-CD38-therapie.
  • Eerdere Ixazomib-therapie
• Allergieën en bijwerkingen: Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.
• Weigering om toestemming te geven of beschermd door een wettelijk regime (voogdij, curatele)