Iksazomib-daratumumab bez deksametazonu (IDara) w leczeniu opornego na leczenie szpiczaka mnogiego w podeszłym wieku (IDARA)

Kryteria przyjęcia:

• Musi być w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody
• Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Wiek >= 65 lat
• Podmioty objęte odpowiednim systemem ubezpieczeń społecznych.
• Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy

• Pacjenci muszą mieć nawrót szpiczaka i byli wcześniej leczeni bortezomibem, melfalanem i prednizonem (VMP) lub lenalidomidem i deksametazonem (Rd) lub obydwoma:

  • Jedna lub dwie linie wcześniejszych terapii

  • Pacjenci muszą mieć chorobę postępującą zgodnie z definicją IMWG jako jedną z następujących (Kumar, 2016): Wzrost o 25% od najniższej wartości odpowiedzi w co najmniej jednym z następujących kryteriów:

    • Składnik M w surowicy (bezwzględny wzrost musi wynosić ≥ 0,5 g/100 ml) i/lub Składnik M w moczu (bezwzględny wzrost musi wynosić ≥ 200 mg na 24 h) i/lub
    • Tylko u pacjentów bez mierzalnego poziomu białka M w surowicy iw moczu: różnica między zajętymi i niezajętymi poziomami FLC (bezwzględny wzrost musi wynosić > 10 mg/l).
    • Odsetek komórek plazmatycznych szpiku kostnego (bezwzględny % musi wynosić ≥ 10%)
    • Zdecydowany rozwój nowych zmian kostnych lub plazmocytomy tkanek miękkich lub wyraźny wzrost rozmiaru istniejących zmian kostnych lub plazmocytomów tkanek miękkich
    • Rozwój hiperkalcemii (skorygowane stężenie wapnia w surowicy > 11,5 mg/100 ml), którą można przypisać wyłącznie zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych

  • Pacjenci muszą być poddani wcześniejszemu leczeniu VMP lub Rd:

    • Musieli przejść co najmniej dwa cykle terapii
    • Albo w momencie diagnozy, albo nawrotu
• Pacjenci muszą mieć wyraźnie wykrywalną i mierzalną wartość monoklonalnego składnika M: IgG (składnik M w surowicy > 10 g/l); IgA (składnik M w surowicy > 5 g/l); IgD (składnik M w surowicy > 0,5 g/l); Łańcuch lekki (składnik M w surowicy > 1 g/l lub Bence Jones > 200 mg/24 h) U pacjentów bez mierzalnego stężenia białka M w surowicy i moczu, gdy bezwzględny wolny łańcuch lekki (sFLC) w surowicy wynosi ≥ 100 mg/l i nieprawidłowy Stwierdzono stosunek sFLC K/λ (<0,26 i >1,65) (Dispenzieri, 2008).
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Właściwa czynność szpiku kostnego w ciągu 5 dni przed pierwszym przyjęciem leku (cykl 1, dzień 1, C1D1), bez transfuzji i wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 5 dni przed pierwszym przyjęciem leku, zdefiniowana jako: Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3; płytki krwi ≥ 50000/mm3 ; Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl
• Odpowiednia czynność narządów określona jako: klirens kreatyniny w surowicy (wzór MDRD) ≥30 ml/min; SGOT lub SGPT w surowicy < 3,0 X górna granica normy (GGN); Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 GGN
• Okres wymywania wynoszący co najmniej 2 tygodnie od poprzedniej terapii przeciwnowotworowej lub jakiegokolwiek leczenia eksperymentalnego lub 5 okresów półtrwania z poprzednich przeciwciał.
• Kobiety, które są partnerami mężczyzn i mogą zajść w ciążę, muszą stosować jedną z następujących metod antykoncepcji: podskórny implant hormonalny, system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel, depot octanu medroksyprogesteronu, sterylizacja jajowodów, tabletki hamujące owulację zawierające wyłącznie progesteron lub stosunek płciowy z partner po wazektomii (wazektomia musi być potwierdzona 2 negatywnymi badaniami nasienia). Lub kobiety zobowiążą się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji potwierdzonej co miesiąc swojemu lekarzowi. Potencjał rozrodczy*. Antykoncepcja zostanie rozpoczęta podczas leczenia, w tym przerw w podawaniu leku, przez 4 miesiące po odstawieniu iksazomibu i daratumumabu.

Kryteria dla kobiet w wieku rozrodczym:

Protokół ten definiuje kobietę w wieku rozrodczym jako kobietę dojrzałą płciowo, która:

1. nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników lub

2. nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy)

   • Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć 2 negatywne wyniki testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego, pierwszy w ciągu 28 dni przed podaniem dawki, a drugi w ciągu 48 godzin przed podaniem dawki, oraz stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Dwie metody niezawodnej antykoncepcji muszą obejmować jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną (barierową). W razie potrzeby FCBP należy skierować do wykwalifikowanego dostawcy metod antykoncepcyjnych. Poniżej przedstawiono przykłady wysoce skutecznych i dodatkowo skutecznych metod antykoncepcji:

     • Wysoce skuteczne metody: Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); Hormonalne (tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty); Podwiązanie jajowodów ; Wazektomia partnera
     • Dodatkowe skuteczne metody: Męska prezerwatywa; Czapka szyjna z membraną
   • Surowica (mocz w przypadku, gdy surowica nie jest możliwa w odpowiednim czasie) test ciążowy, który należy wykonywać regularnie podczas badania u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym, Ponadto test ciążowy można wykonać w dowolnym momencie badania według uznania badacza, jeśli pacjentka nie miesiączkuje lub ma nietypowe krwawienie miesiączkowe.
   • Kobieta w wieku rozrodczym musi stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia iksazomibem i daratumumabem, podczas leczenia, podczas przerw w podawaniu i kontynuować przez 4 miesiące po odstawieniu iksazomibu i daratumumabu. Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że z powodu histerektomii.
   • Mężczyzna, który nie przeszedł wazektomii i jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji, np. oddawać nasienie w trakcie badania, przez 4 miesiące po odstawieniu iksazomibu i daratumumabu. Wyjątkiem od tego ograniczenia jest to, że jeśli partnerka pacjenta jest chirurgicznie bezpłodna, druga metoda kontroli urodzeń nie jest wymagana.

Kryteria wyłączenia:

• Wyjątki od choroby docelowej: Pojedyncza kość/pojedynczy pozaszpikowy plazmocytoma; Pacjenci z niewydzielniczym i niemierzalnym MM; Dowody zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

• Historia medyczna i choroby współistniejące:

  • Pacjenci z wcześniejszymi (≤ 5 lat) lub współistniejącymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem następujących: Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; Przypadkowe wykrycie raka prostaty o niskim stopniu złośliwości (Gleason 3+3 lub mniej); Dowolny rak, od którego pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 3 lata.
  • Pacjent ze znanymi/uzasadnionymi schorzeniami, które w opinii badacza uczyniłyby podawanie badanego leku niebezpiecznym (tj.: niekontrolowana cukrzyca lub niekontrolowana choroba wieńcowa)
  • Jakakolwiek niekontrolowana lub ciężka choroba układu krążenia lub płuc określona przez badacza, w tym: III lub IV klasyfikacja czynnościowa NYHA zastoinowa niewydolność serca LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) ≥45%; Niekontrolowana dławica piersiowa, nadciśnienie lub arytmia Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Osoby z neuropatią obwodową stopnia 2 lub wyższym (zgodnie z NCI-CTCAEv4.0)
  • Pacjentem jest kobieta w ciąży, karmiąca piersią lub planująca zajście w ciążę podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego składnika schematu leczenia. Lub pacjentem jest mężczyzna, który planuje spłodzić dziecko podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego składnika schematu leczenia.
  • Znany pozytywny wynik na HIV lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.
  • Osoby z chorobami psychicznymi lub sytuacjami społecznymi, które uniemożliwiałyby im zrozumienie świadomej zgody, zgodności badania lub zdolności do tolerowania procedur badawczych i/lub terapii badawczej
  • Osoby ze stwierdzoną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej normy. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane u pacjentów z podejrzeniem POChP, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 <50% wartości należnej.
  • Osoby z umiarkowaną lub ciężką astmą przewlekłą w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat (patrz załącznik) lub z niekontrolowaną astmą dowolnej klasyfikacji w czasie badania przesiewowego badania).
  • Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg ze strony przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie lub tolerancję iksazomibu doustnie, w tym trudności w połykaniu.

• Wyniki badań fizycznych i laboratoryjnych:

  • Pacjenci dializowani lub z klirensem kreatyniny < 30 ml/min
  • SGOT lub SGPT >3ULN

• Zabronione wcześniejsze terapie

  • Wcześniejsze miejscowe napromienianie w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką
  • Wcześniejsza terapia anty-CD38.
  • Wcześniejsza terapia iksazomibem
• Alergie i niepożądane reakcje na lek: Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych preparatach dowolnego środka.
• Odmowa zgody lub ochrona przez reżim prawny (opieka, powiernictwo)