Эффективность и безопасность BCD-100 (анти-PD-1) в сочетании с химиотерапией на основе платины с бевацизумабом и без него в качестве терапии первой линии у субъектов с распространенным раком шейки матки (FERMATA) (FERMATA)

Критерии включения:

1. Подписание информированного согласия, одобренного IRB/EC
2. Женщины в возрасте ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия
3. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак шейки матки
4. Прогрессирующее или рецидивирующее заболевание, пролеченное с целью излечения, или стадия первичного метастатического рака шейки матки FIGO IVB
5. Согласие на недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, для определения статуса PD-L1 до рандомизации (использование материала архивной биопсии допустимо только у субъектов, которым противопоказано получение нового образца)
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
7. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неэффективности < 1% в год с момента подписания информированного согласия, в течение периода лечения и не менее 6 месяцев после него. введение последней дозы исследуемого препарата. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников, фаллопиевых труб, и/или матки). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают, помимо прочего, двустороннюю перевязку маточных труб и/или окклюзию, мужскую стерилизацию и внутриматочные спирали. Достоверность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) не является приемлемым методом контрацепции.

Критерий исключения:

1. Показания к потенциально излечивающему лечению (хирургия или лучевая терапия)
2. Предшествующее системное лечение рецидивирующего, вторично прогрессирующего или первично метастатического заболевания
3. Предшествующее использование химиотерапии, кроме начального лечения, с лечебной целью (например, химиотерапия, применяемая одновременно с лучевой терапией, допускаются неоадъювантные или консолидирующие циклы химиотерапии перед лучевой терапией или 2 цикла химиотерапии после завершения химиолучевой терапии)
4. Противопоказания к применению цисплатина, карбоплатина, паклитаксела или бевацизумаба
5. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с известными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что метастазы в головной мозг ранее лечились только лучевой терапией или хирургическим вмешательством и являются рентгенологически стабильными.

6. Сопутствующие заболевания или состояния, создающие риск развития НЯ во время исследуемого лечения:

   1. неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст.;
   2. стабильная стенокардия III-IV функционального класса;
   3. нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до рандомизации;
   4. застойная сердечная недостаточность III-IV степени по NYHA;
   5. серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (субъекты с бессимптомной фибрилляцией предсердий могут быть включены в исследование, если частота желудочков контролируется);
   6. атопическая астма, ХОБЛ III-IV стадии, ангионевротический отек;
   7. тяжелая дыхательная недостаточность;
   8. любые другие заболевания, которые, по мнению исследователя, представляют неприемлемый риск развития НЯ во время исследуемого лечения.
7. Активное или известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (допускаются субъекты с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, или кожными заболеваниями (витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения).
8. Состояние, требующее системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до рандомизации.
9. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал кортикостероидов или текущий пневмонит
10. нейтрофилы
11. Креатинин ≥ 1,5 x UNL.
12. Билирубин ≥ 1,5 x UNL (исключая синдром Жильбера, если билирубин < 50 мкмоль/л) или АСТ/АЛТ ≥ 3 x UNL (исключая пациентов с метастазами в печень, если AST/ALT < 5 x UNL) или щелочная фосфатаза ≥ 2,5 x UNL.
13. Химиотерапия или лучевая терапия менее чем за 28 дней до рандомизации.
14. Крупная операция менее чем за 28 дней до рандомизации.
15. Предыдущее использование агента PD-1/PD-L1/PD-L2 или другого агента, направленного на стимулирование или совместное ингибирование Т-клеточного рецептора (например, CTLA-4, OX 40, CD137).
16. Предшествующее использование ингибиторов VEGF/VEGFR, включая бевацизумаб, рамуцирумаб, афлиберцепт и ингибиторы тирозинкиназы.
17. Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе с любыми признаками заболевания в течение последних 3 лет. Субъекты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ (например, рак молочной железы), которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключены.
18. Ранее существовавшая клинически значимая (≥ степени 2) периферическая невропатия или нарушение слуха
19. Любые условия или обстоятельства, ограничивающие способность субъекта соблюдать требования протокола.
20. Активный гепатит В, активный гепатит С или положительный ВИЧ-статус в анамнезе.
21. Активная инфекция, требующая терапии или системного применения антибиотиков менее чем за 14 дней до регистрации. Тяжелые инфекции в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
22. Введение живой вакцины в течение 28 дней до регистрации
23. Текущее использование другого исследуемого устройства или исследования препарата, или менее 30 дней с момента окончания использования другого исследуемого устройства или исследования препарата
24. Ожидаемая продолжительность жизни менее 12 недель
25. Значительные нежелательные явления (НЯ) предыдущей терапии, за исключением хронических и/или необратимых явлений, которые не могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, алопеция)
26. Известная гиперчувствительность или аллергия на паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, бевацизумаб, BCD-100 или любой из их вспомогательных веществ. Известная гиперчувствительность или аллергия на препараты, полученные из клеток яичников китайского хомяка (СНО), или тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
27. Беременность или кормление грудью