Акалабрутиниб с ритуксимабом и леналидомидом при рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфоме

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет.

2. Диагностирована агрессивная В-клеточная неходжкинская лимфома.

   • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (как с ПК, так и без ПК)

     : Тип GCB не должен превышать 40% (N = 26) от всей исследуемой популяции (количество пациентов с GCB будет ограничено максимум 26)

   • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома
   • Трансформированная фолликулярная лимфома
   • Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома с трансформацией Рихтера

3. Неудачное предыдущее лечение и последняя доза должна быть введена более чем за 2 недели до регистрации.

   • Должен был пройти химиотерапию на основе анти-CD20 ранее
   • Неэффективность как минимум двух линий терапии, если пациент является кандидатом на трансплантацию аутологичных стволовых клеток.
   • Неудачная передовая терапия, если пациент не подходит для трансплантации аутологичных стволовых клеток.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
5. Женщина детородного возраста (WOCBP), ведущая половую жизнь, должна иметь 2 отрицательных результата теста на ХГЧ в моче до первой дозы, затем каждую неделю в течение первого месяца периода исследования, затем каждые 4 недели в течение периода лечения, если менструации регулярны, или каждые 2 недели. если менструации нерегулярны. Анализ мочи на ХГЧ необходимо проводить через 4 недели после приема последней дозы акалабрутиниба, леналидомида и ритуксимаба. WOCBP должен использовать 2 метода, включая как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции, в течение 4 недель до первой дозы, в течение периода лечения и в течение 4 недель после последней дозы акалабрутиниба, леналидомида и в течение 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба. Сексуально активные мужчины должны использовать презервативы в период лечения и в течение 4 недель после последней дозы любого исследуемого препарата.
6. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул без затруднений.
7. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.

Критерий исключения:

1. Диагностирована мантийно-клеточная лимфома.
2. Ранее леченные более чем четырьмя курсами химиотерапии (консолидирующая трансплантация аутологичных стволовых клеток считается той же линией терапии)
3. Ранее лечились аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в течение 6 месяцев.
4. РТПХ, требующая лечения
5. Пациент, который не может принимать лекарство перорально
6. Известная резистентность как к ингибитору БТК, так и к леналидомиду (выживаемость без прогрессирования как к ингибитору БТК, так и к леналидомиду < 6 месяцев)
7. Известная резистентная мутация к ингибитору BTK (BTKC481S и PLGCR665W)
8. Предшествующее злокачественное новообразование (или любое другое злокачественное новообразование, которое требует активного лечения), за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого субъект не болел в течение ≥ 5 лет или который не будет ограничивать выживаемость до < 5 лет.
9. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование.
10. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, желудочные ограничения и бариатрические операции, такие как шунтирование желудка.
11. Известный анамнез инфекции ВИЧ или любой неконтролируемой активной системной инфекции (например, бактериальной, вирусной или грибковой).
12. Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к лекарственному средству к исследуемому лекарственному средству (включая активный продукт или вспомогательные компоненты).
13. Активное кровотечение, геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
14. Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
15. Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
16. Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
17. Протромбиновое время/МНО или АЧТВ (при отсутствии волчаночного антикоагулянта) > 2x ВГН.
18. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
19. История серьезного цереброваскулярного заболевания или события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
20. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.

21. Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены. Те, у кого положительный результат только на анти-HBc и отрицательный результат на HbsAg и ПЦР на гепатит В, должны получать адекватную противовирусную профилактику гепатита В в течение периода исследования.

    Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.

22. Активный туберкулез (в анамнезе контакт или положительная туберкулиновая проба в анамнезе плюс наличие клинических симптомов, физических или рентгенологических данных). Субъекты с латентной туберкулезной инфекцией, которые, по мнению исследователя, нуждаются в лечении, не подходят.
23. Неконтролируемая активная инфекция, определенная исследователем.
24. WBC < 3000/мкл, ANC < 1000/мкл, тромбоциты < 75 000/мкл или гемоглобин < 9,0 г/дл. Коррекция трансфузией в течение 2 нед не допускается.
25. Общий билирубин > 2 х ВГН или АСТ, АЛТ > 3 х ВГН
26. Cr > 1,5 x ULN или CLcr < 30 мл/мин/1,73 м2
27. Кормящая грудью или беременная.
28. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.