Akalabrutinib s rituximabem a lenalidomidem u relabujícího/refrakterního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.

2. Diagnostikován agresivní B buněčný non-Hodgkinův lymfom

   • Difuzní velkobuněčný B lymfom (jak GCB, tak non-GCB)

     : Typ GCB by neměl být více než 40 % (N=26) celé studované populace (Omezil by počet pacientů s GCB na maximálně 26)

   • Primární mediastinální B buněčný lymfom
   • Transformovaný folikulární lymfom
   • Malý lymfocytární lymfom s Richterovou transformací

3. Neúspěšná předchozí léčba a poslední podaná dávka musí být více než 2 týdny před zařazením

   • Předtím měl podstoupit chemoterapii založenou na anti-CD20
   • Selhaly alespoň dvě linie terapie, pokud je pacient kandidátem na autologní transplantaci kmenových buněk
   • Neúspěšná frontová terapie, pokud pacient není způsobilý pro autologní transplantaci kmenových buněk
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
5. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí mít 2 negativní testy na hCG v moči před první dávkou, poté každý týden během prvního měsíce studie a poté každé 4 týdny během období léčby, pokud je menstruace pravidelná, nebo každé 2 týdny pokud je menstruace nepravidelná. Test hCG v moči musí být proveden 4 týdny po poslední dávce acalabrutinibu, lenalidomidu a rituximabu. WOCBP musí používat 2 metody včetně alespoň 1 vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 4 týdnů před první dávkou, během léčebného období a po dobu 4 týdnů po poslední dávce acalabrutinibu, lenalidomidu a po dobu 12 měsíců po poslední dávce rituximabu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během léčebného období a 4 týdny po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku používat kondomy.
6. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
7. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostikován lymfomem z plášťových buněk
2. Dříve léčeni více než čtyřmi liniemi chemoterapie (konsolidační autologní transplantace kmenových buněk je považována za terapii stejné linie)
3. Dříve léčena alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk do 6 měsíců
4. GVHD vyžadující léčbu
5. Pacient, který nemůže užívat drogu perorálně
6. Známá rezistence na BTK inhibitor i lenalidomid (přežití bez progrese na BTK inhibitor i lenalidomid < 6 měsíců)
7. Známá rezistentní mutace na inhibitor BTK (BTKC481S a PLGCR665W)
8. Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita, která vyžaduje aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 5 let nebo která neomezuje přežití do < 5 let.
9. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu.
10. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo restrikce žaludku a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass.
11. Známá anamnéza infekce HIV nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce (např. bakteriální, virové nebo plísňové).
12. Známá anamnéza lékově specifické přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (včetně aktivního produktu nebo pomocných složek).
13. Aktivní krvácení, anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba).
14. Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura).
15. Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
16. Vyžaduje nebo dostává antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
17. Protrombinový čas/INR nebo aPTT (při absenci lupusového antikoagulantu) > 2x ULN.
18. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.
19. Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění nebo příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
20. Velký chirurgický výkon do 28 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.

21. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Ti, kteří jsou pozitivní pouze na anti-HBc a negativní na HbsAg a hepatitidu B PCR, potřebují během období studie dostat adekvátní antivirovou profylaxi na hepatitidu B.

    Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.

22. Aktivní tuberkulóza (expozice v anamnéze nebo pozitivní tuberkulínový test v anamnéze; plus přítomnost klinických příznaků, fyzikální nebo rentgenové nálezy). Subjekty s latentní tuberkulózní infekcí, u kterých se výzkumník domnívá, že vyžadují léčbu, nejsou způsobilí.
23. Nekontrolovaná aktivní infekce, jak určil zkoušející.
24. WBC < 3 000 /μL, ANC < 1 000 /μL, Krevní destičky < 75 000 /μL nebo Hemoglobin < 9,0 g/dl. Korekce transfuzí do 2 týdnů není povolena.
25. Celkový bilirubin > 2 x ULN, nebo AST, ALT > 3 x ULN
26. Cr > 1,5 x ULN nebo CLcr < 30 ml/min/1,73 m2
27. Kojící nebo těhotná.
28. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.