Acalabrutinib con rituximab e lenalidomide nel linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.

2. Diagnosi di linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B (sia GCB che non GCB)

     : il tipo di GCB non deve essere superiore al 40% (N=26) dell'intera popolazione dello studio (limiterebbe il numero di pazienti con GCB a un massimo di 26)

   • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino
   • Linfoma follicolare trasformato
   • Piccolo linfoma linfocitico con trasformazione Richter

3. I precedenti trattamenti falliti e l'ultima dose somministrata devono essere più di 2 settimane prima dell'arruolamento

   • Avrebbe dovuto ricevere in precedenza una chemioterapia a base di anti-CD20
   • Fallimento di almeno due linee di terapia se il paziente è candidato al trapianto autologo di cellule staminali
   • Terapia di prima linea fallita se il paziente non è idoneo al trapianto autologo di cellule staminali
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
5. Le donne in età fertile (WOCBP) che sono sessualmente attive devono sottoporsi a 2 test hCG delle urine negativi prima della prima dose, poi ogni settimana per il primo mese del periodo di studio, poi ogni 4 settimane in seguito durante il periodo di trattamento se le mestruazioni sono regolari o ogni 2 settimane se le mestruazioni sono irregolari. Il test dell'hCG nelle urine deve essere eseguito 4 settimane dopo l'ultima dose di acalabrutinib, lenalidomide e rituximab. Il WOCBP deve utilizzare 2 metodi di cui almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace per 4 settimane prima della prima dose, durante il periodo di trattamento e per 4 settimane dopo l'ultima dose di acalabrutinib, lenalidomide e per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. Gli uomini sessualmente attivi devono usare il preservativo durante il periodo di trattamento e 4 settimane dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio.
6. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
7. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di linfoma mantellare
2. Precedentemente trattato con più di quattro linee di chemioterapia (il trapianto autologo consolidato di cellule staminali è considerato come la stessa linea di terapia)
3. Precedentemente trattato con trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche entro 6 mesi
4. GVHD che richiede un trattamento
5. Paziente che non può assumere farmaci per via orale
6. Resistenza nota sia all'inibitore di BTK che a lenalidomide (sopravvivenza libera da progressione sia all'inibitore di BTK che a lenalidomide <6 mesi)
7. Mutazione resistente nota all'inibitore BTK (BTKC481S e PLGCR665W)
8. Precedente tumore maligno (o qualsiasi altro tumore maligno che richieda un trattamento attivo), ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore da cui il soggetto è stato libero da malattia per ≥ 5 anni o che non limiterà sopravvivenza a < 5 anni.
9. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio.
10. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico.
11. Storia nota di infezione da HIV o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata (ad esempio, batterica, virale o fungina).
12. - Storia nota di ipersensibilità specifica al farmaco o anafilassi al farmaco in studio (incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti).
13. Sanguinamento attivo, anamnesi di diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand).
14. AIHA incontrollata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica).
15. Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
16. - Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
17. Tempo di protrombina/INR o aPTT (in assenza di Lupus anticoagulant) > 2x ULN.
18. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
19. - Storia di malattia o evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
20. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

21. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. Coloro che sono positivi solo per anti-HBc e negativi per HbsAg ed epatite B PCR devono ricevere un'adeguata profilassi antivirale per l'epatite B durante il periodo di studio.

    I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.

22. Tubercolosi attiva (storia di esposizione o storia di test tubercolinico positivo; più presenza di sintomi clinici, risultati fisici o radiografici). I soggetti con infezione da tubercolosi latente che si ritiene richiedano un trattamento da parte dello sperimentatore non sono ammissibili.
23. Infezione attiva incontrollata determinata dallo sperimentatore.
24. WBC < 3.000 /μL, ANC < 1.000 /μL, piastrine < 75.000 /μL o emoglobina < 9,0 g/dL. La correzione con trasfusione entro 2 settimane non è consentita.
25. Bilirubina totale > 2 x ULN, o AST, ALT > 3 x ULN
26. Cr > 1,5 x ULN o CLcr < 30 ml/min/1,73 m2
27. Allattamento o gravidanza.
28. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.