Acalabrutinib con rituximab y lenalidomida en el linfoma no Hodgkin de células B en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años.

2. Diagnosticado con linfoma no Hodgkin de células B agresivo

   • Linfoma difuso de células B grandes (tanto GCB como no GCB)

     : El tipo de GCB no debe ser más del 40% (N=26) de la población total del estudio (Limitaría el número de pacientes con GCB a un máximo de 26)

   • Linfoma primario de células B del mediastino
   • Linfoma folicular transformado
   • Linfoma de linfocitos pequeños con transformación de Richter

3. Los tratamientos anteriores fallidos y la última dosis administrada deben ser más de 2 semanas antes de la inscripción

   • Debería haber recibido quimioterapia basada en anti-CD20 previamente
   • Falló al menos dos líneas de terapia si el paciente es candidato para un trasplante autólogo de células madre
   • Terapia de primera línea fallida si el paciente no es elegible para un trasplante autólogo de células madre
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
5. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben tener 2 pruebas de hCG en orina negativas antes de la primera dosis, luego cada semana durante el primer mes del período de estudio, luego cada 4 semanas durante el período de tratamiento si la menstruación es regular o cada 2 semanas si la menstruación es irregular. La prueba de hCG en orina debe realizarse 4 semanas después de la última dosis de acalabrutinib, lenalidomida y rituximab. WOCBP debe usar 2 métodos, incluido al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante las 4 semanas anteriores a la primera dosis, durante el período de tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la última dosis de acalabrutinib, lenalidomida y durante los 12 meses posteriores a la última dosis de rituximab. Los hombres sexualmente activos deben usar condones durante el período de tratamiento y 4 semanas después de la última dosis de cualquier fármaco del estudio.
6. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
7. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para utilizar la información de salud protegida.

Criterio de exclusión:

1. Diagnosticado con linfoma de células del manto
2. Previamente tratado con más de cuatro líneas de quimioterapia (el trasplante autólogo de células madre de consolidación se considera como la misma línea de terapia)
3. Previamente tratado con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas dentro de los 6 meses
4. EICH que requiere tratamiento
5. Paciente que no puede tomar el fármaco por vía oral
6. Resistencia conocida tanto al inhibidor de BTK como a la lenalidomida (supervivencia libre de progresión tanto al inhibidor de BTK como a la lenalidomida < 6 meses)
7. Mutación resistente conocida al inhibidor de BTK (BTKC481S y PLGCR665W)
8. Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 5 años o que no limite supervivencia a < 5 años.
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio.
10. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico.
11. Antecedentes conocidos de infección por VIH o cualquier infección sistémica activa no controlada (p. ej., bacteriana, viral o fúngica).
12. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad específica al fármaco o anafilaxia al fármaco del estudio (incluido el producto activo o los componentes del excipiente).
13. Sangrado activo, antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand).
14. AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática).
15. Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
16. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Tiempo de protrombina/INR o aPTT (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2x LSN.
18. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
19. Antecedentes de enfermedad o evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

21. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo. Aquellos que son positivos solo para anti-HBc y negativos para HbsAg y PCR de hepatitis B deben recibir profilaxis antiviral adecuada para hepatitis B durante el período de estudio.

    Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.

22. Tuberculosis activa (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculina positiva; más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos). Los sujetos con infección tuberculosa latente que el investigador considere que requieren tratamiento no son elegibles.
23. Infección activa no controlada según lo determine el investigador.
24. WBC < 3000 /μL, ANC < 1000 /μL, Plaquetas < 75 000 /μL o Hemoglobina < 9,0 g/dL. No se permite la corrección con transfusión dentro de las 2 semanas.
25. Bilirrubina total > 2 x ULN, o AST, ALT > 3 x ULN
26. Cr > 1,5 x LSN o CLcr < 30 ml/min/1,73 m2
27. Lactancia o embarazo.
28. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.