Цетуксимаб в качестве терапии спасения у пациентов с метастатическим колоректальным раком Neo дикого типа RAS/RAF с метастазами в печень. (CETIDYL)
Цетуксимаб в качестве терапии спасения у пациентов с метастатическим колоректальным раком Neo дикого типа RAS/RAF с метастазами в печень. Проверка концепции
Целью данного исследования является изучение эффективности цетуксимаба или цетуксимаб-иринотекан у пациентов с неодивидным колоректальным раком, которые ранее лечились от метастатического заболевания.
Пациенты будут включены в когорту №1 или когорту №2. Включение в когорту №2 начнется, когда будут доступны результаты когорты №1.
Пациент будет получать либо цетуксимаб отдельно (группа №1), либо цетуксимаб с иринотеканом (группа №2).
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Предыстория - Обоснование
Мутации KRAS и NRAS присутствуют примерно у 50% пациентов с распространенным колоректальным раком и предсказывают неэффективность терапии моноклональными антителами против EGFR, поэтому генотипирование колоректального рака (CRC) является обязательным для персонализированного лечения.
Исследования были выборочно сосредоточены на появлении резистентных клонов в крови пациентов с RAS CRC дикого типа (WT) в качестве биомаркера резистентности к терапии против EGFR.
Было высказано предположение, что у пациентов с метастатическим CRC, содержащим мутировавшие первичные опухоли, которые, таким образом, не являются кандидатами на ингибиторы EGFR, часто имеют WT RAS, циркулирующие опухолевые клетки в крови. Предварительные данные свидетельствуют о том, что пациенты с мутантным раком толстой кишки KRAS могут часто (50%) переключаться на распространенное заболевание WT KRAS в ходе лечения антиангиогенными препаратами.
У пациентов с колоректальным раком RAS дикого типа, ранее получавших стандартную терапию, монотерапия моноклональными антителами против EGFR достигает частоты ответа 20%, а в комбинации с иринотеканом — 30-40%.
Целью данного исследования является оценка эффективности цетуксимаба у пациентов с предварительно пролеченным колоректальным раком neo дикого типа с использованием жидкостной биопсии для молекулярной оценки RAS.
Цели исследования
Начальный:
• Для оценки скорости ответа с помощью RECIST 1.1
Вторичный:
- Для оценки выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ)
- Для оценки скорости контроля заболевания (DCR)
- Для оценки безопасности
Исследовательский:
- Частота новообразований дикого типа
- Частота новых мутаций RAS и BRAF во время лечения
Дизайн исследования Проспективное многоцентровое открытое исследование фазы II с одной группой с участием двух последовательных когорт пациентов (когорта № 1, за которой следует когорта № 2).
Молекулярный скрининг с использованием Idylla™ (Biocartis) ctKRAS и анализов мутаций ctNRAS/BRAF.
Группа № 1: пациенты будут получать монотерапию цетуксимабом (цетуксимаб 500 мг/м² внутривенно, день 1).
Группа № 2: пациенты будут получать цетуксимаб и иринотекан (цетуксимаб 500 мг/м² внутривенно, день 1; иринотекан 180 мг/м² внутривенно, день 1).
В обеих когортах лечение будет вводиться внутривенно каждые 14 дней (q2w) до прогрессирования заболевания или ограничения токсичности. Оценки опухоли будут проводиться с помощью компьютерной томографии (или МРТ) каждые 8 недель с использованием RECIST v1.1.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Benoist CHIBAUDEL, MD
- Номер телефона: 33 0147595965
- Электронная почта: benoist.chibaudel@ihfb.org
Места учебы
-
-
-
Levallois-Perret, Франция, 92300
- Рекрутинг
- Franco-British Hospital - GCS IHFB Cognacq-Jay
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Предоставление подписанного и датированного информированного согласия и заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования,
- Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет,
- Функциональный статус ECOG (ECOG PS, Приложение 15.1) ≤2,
- Неоперабельный метастатический мутантный RAS (мутация гена опухоли KRAS или NRAS) колоректальный рак,
- По крайней мере один (≥1) поддающийся измерению и/или оценке метастаз в печень,
- Предшествующая терапия (резистентность или непереносимость) фторпиримидинами, оксалиплатином, иринотеканом и антиангиогенными средствами (например, бевацизумаб и/или афлиберцепт),
Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных анализов, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:
Гематологический статус: нейтрофилы (АЧН) ≥1,5х109/л; тромбоциты ≥100x109/л; гемоглобин ≥9 г/дл Адекватная функция почек: клиренс креатинина сыворотки (КСК) ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 Адекватная функция печени: билирубин сыворотки ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН), щелочная фосфатаза
- Отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата для пациенток детородного возраста,
- Эффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия
- Регистрация в национальной системе здравоохранения.
Критерий исключения:
- Известные реакции аллергии или гиперчувствительности на любой исследуемый препарат,
- Беременные или кормящие женщины,
- Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения по мнению Исследователя,
- Пациент с колоректальным раком с мутацией BRAF
- История интерстициального заболевания легких
- Лечение сильными индукторами фермента CYP3A4, такими как противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), рифампин, рифабутин и зверобой для пациентов группы № 2
- Лечение сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол) для пациентов группы № 2
- Лечение сильными ингибиторами UGT1A (например, атазанавир, гемфиброзил, индинавир) для пациентов 2-й когорты
- Пациенты когорты № 2 с известным дефицитом UGT1A
- Неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, текущую бактериальную, вирусную или грибковую инфекцию, требующую системной терапии, метаболическую дисфункцию, физикальное обследование/клинические лабораторные данные, которые приводят к обоснованному подозрению на заболевание/состояние, противопоказывающее применение любого из исследуемых препаратов, которые могут влиять на интерпретацию результатов или подвергать субъекта высокому риску осложнений лечения.
- Пациент с текущей кишечной непроходимостью или хроническим воспалительным заболеванием кишечника в анамнезе
- Субъекты, находящиеся под опекой, попечительством или судебной защитой
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта №1
Монотерапия цетуксимабом (500 мг/м² в/в, день 1)
|
Цетуксимаб 500 мг/м² в/в, день 1
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта №2
Цетуксимаб и иринотекан (цетуксимаб 500 мг/м² внутривенно, день 1; иринотекан 180 мг/м² внутривенно, день 1).
|
Цетуксимаб 500 мг/м² в/в, день 1
Другие имена:
Иринотекан 180 мг/м² в/в, день 1
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Скорость отклика
Временное ограничение: 4 месяца
|
Измерения опухоли будут проводиться на исходном уровне и каждые 8 недель после начала лечения.
По усмотрению исследователя оценка опухоли может быть повторена в любое время при подозрении на прогрессирование заболевания.
Ответ опухоли и прогрессирование оцениваются исследователем с использованием RECIST v1.1.
|
4 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: временной интервал от включения до даты смерти от любой причины. Оценивается до 12 месяцев после начала исследования
|
ОС определяется как временной интервал от даты включения до даты смерти от любой причины.
Живые пациенты будут подвергаться цензуре на последнюю дату, о которой известно, что они живы, либо в течение периода исследуемого лечения, либо в течение периода последующего наблюдения.
|
временной интервал от включения до даты смерти от любой причины. Оценивается до 12 месяцев после начала исследования
|
|
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: временной интервал от включения до даты первого зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше. Оценивается до 12 месяцев после начала исследования
|
ВБП определяется как временной интервал от даты включения до даты первого зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше.
Живые пациенты без прогрессирования будут подвергаться цензуре при последней оценке опухоли либо в течение периода исследуемого лечения, либо в течение периода последующего наблюдения.
|
временной интервал от включения до даты первого зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше. Оценивается до 12 месяцев после начала исследования
|
|
Скорость контроля заболеваний
Временное ограничение: от исходного уровня до конца лечения, оцениваемого в течение 12 месяцев после начала исследования
|
Показатель контроля заболевания (DCR) определяется как процент пациентов, достигших CR, PR или стабильного заболевания (SD).
|
от исходного уровня до конца лечения, оцениваемого в течение 12 месяцев после начала исследования
|
|
Толерантность
Временное ограничение: Оценивается с момента включения в исследование до 1 месяца после последнего приема исследуемого препарата, оценивается в течение 12 месяцев после начала исследования.
|
Частота нежелательных явлений с использованием NCI-CTCAE v5.0
|
Оценивается с момента включения в исследование до 1 месяца после последнего приема исследуемого препарата, оценивается в течение 12 месяцев после начала исследования.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Биомаркеры опухоли
Временное ограничение: Оценивается от начала исследования до окончания лечения в течение 12 месяцев после начала исследования.
|
Будут протестированы биомаркеры опухоли: система восстановления несоответствия (pMMR vs dMMR), HER1 (экспрессия EGFR), экспрессия HER2, амфирегулин (AREG) и HER1 (EGFR GCN, отсечка 4,0), HER2, PI3KCA, PTEN, IRS2,
|
Оценивается от начала исследования до окончания лечения в течение 12 месяцев после начала исследования.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Benoist CHIBAUDEL, MD, Franco-British Hospital - GCS IHFB Cognacq-Jay
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492. Epub 2018 Sep 12. Erratum In: CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313.
- Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, Juan T, Sikorski R, Suggs S, Radinsky R, Patterson SD, Chang DD. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1626-34. doi: 10.1200/JCO.2007.14.7116. Epub 2008 Mar 3.
- Andre T, Blons H, Mabro M, Chibaudel B, Bachet JB, Tournigand C, Bennamoun M, Artru P, Nguyen S, Ebenezer C, Aissat N, Cayre A, Penault-Llorca F, Laurent-Puig P, de Gramont A; GERCOR. Panitumumab combined with irinotecan for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy: a GERCOR efficacy, tolerance, and translational molecular study. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):412-419. doi: 10.1093/annonc/mds465. Epub 2012 Oct 5.
- Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D, Mueser M, Harstrick A, Verslype C, Chau I, Van Cutsem E. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45. doi: 10.1056/NEJMoa033025.
- Elez E, Kocakova I, Hohler T, Martens UM, Bokemeyer C, Van Cutsem E, Melichar B, Smakal M, Csoszi T, Topuzov E, Orlova R, Tjulandin S, Rivera F, Straub J, Bruns R, Quaratino S, Tabernero J. Abituzumab combined with cetuximab plus irinotecan versus cetuximab plus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: the randomised phase I/II POSEIDON trial. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):132-140. doi: 10.1093/annonc/mdu474. Epub 2014 Oct 15.
- Hecht JR, Patnaik A, Berlin J, Venook A, Malik I, Tchekmedyian S, Navale L, Amado RG, Meropol NJ. Panitumumab monotherapy in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Cancer. 2007 Sep 1;110(5):980-8. doi: 10.1002/cncr.22915.
- Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, Berry SR, Krahn M, Price T, Simes RJ, Tebbutt NC, van Hazel G, Wierzbicki R, Langer C, Moore MJ. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2040-8. doi: 10.1056/NEJMoa071834.
- Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, Simes RJ, Chalchal H, Shapiro JD, Robitaille S, Price TJ, Shepherd L, Au HJ, Langer C, Moore MJ, Zalcberg JR. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1757-65. doi: 10.1056/NEJMoa0804385.
- Pfeiffer P, Nielsen D, Bjerregaard J, Qvortrup C, Yilmaz M, Jensen B. Biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy in patients with advanced colorectal cancer after failure to irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil. Ann Oncol. 2008 Jun;19(6):1141-5. doi: 10.1093/annonc/mdn020. Epub 2008 Feb 14.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Новообразования
- Неопластические процессы
- Метастаз новообразования
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Ингибиторы топоизомеразы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы топоизомеразы I
- Иринотекан
- Цетуксимаб
Другие идентификационные номера исследования
- FBH-001
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Цетуксимаб
-
Associazione Volontari Pazienti OncologiciMario Negri Institute for Pharmacological ResearchЗавершенныйПлоскоклеточный рак головы и шеиИталия