KRDI в соответствии с критериями трансплантации MM

Критерии включения:

• Субъекту должно быть не менее 18 лет.

• Субъект должен иметь задокументированную множественную миелому, удовлетворяющую критериям CRAB, и измеримое заболевание, определяемое как:

  • Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥10% или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы.
  • Поддающееся измерению заболевание, определяемое любым из следующего:
  • IgG-миелома: уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке ≥ 0,5 г/дл или уровень М-белка в моче ≥ 200 мг/24 часа; или
  • Множественная миелома IgA, IgM или IgD: уровень М-белка в сыворотке ≥0,25 г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; или
  • Множественная миелома легких цепей: свободные легкие цепи иммуноглобулина в сыворотке ≥10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке.
  • Шестьдесят процентов или более клональных плазматических клеток при исследовании костного мозга.
  • Соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке составляет 100 или более, при условии, что абсолютный уровень вовлеченных свободных легких цепей составляет не менее 100 мг/л («вовлеченные» свободные легкие цепи пациента – либо каппа, либо лямбда – это те, которые выше нормального референтного диапазона; невовлеченной легкой цепью является та, которая обычно находится в пределах или ниже нормального диапазона).
  • Более одного очагового поражения на магнитно-резонансном изображении (МРТ) размером не менее 5 мм и более.
• Недавно диагностированный и рассматриваемый кандидат на высокодозную химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток.
• Субъект должен иметь оценку состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

• Субъект должен иметь клинические лабораторные показатели перед лечением, соответствующие следующим критериям на этапе скрининга:

  • гемоглобин ≥ 7,5 г/дл (≥ ммоль/л; допускается предварительное переливание эритроцитов или использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина);
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​x 109/л (разрешено использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [GCSF]);
  • количество тромбоцитов ≥70 x 109/л у субъектов, у которых <50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки; в противном случае количество тромбоцитов > 50 × 109/л (переливание крови для достижения этого минимального количества тромбоцитов не допускается)
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x верхний предел нормы (ВГН);
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 х ВГН;
  • общий билирубин ≤2,0 x ВГН, за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (прямой билирубин ≤2,0 x ВГН)
  • клиренс креатинина ≥30 мл/мин
  • скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤14 мг/дл (≤3,5 ммоль/л); или свободный ионизированный кальций <6,5 мг/дл (<1,6 ммоль/л).
• Женщины детородного возраста должны взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо одновременно использовать 2 метода надежного контроля над рождаемостью. Сюда входит одна высокоэффективная форма контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль [ВМС], гормональные [противозачаточные таблетки, инъекции, гормональные пластыри, вагинальные кольца или имплантаты] или вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный метод контрацепции (мужской латекс или синтетический презерватив). диафрагма или цервикальный колпачок). Контрацепция должна начинаться за 4 недели до дозирования. Надежная контрацепция показана даже при бесплодии в анамнезе, за исключением случаев гистерэктомии или двусторонней овариэктомии.
• Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование латексного или синтетического презерватива, даже если у них была успешная вазэктомия. Все мужчины также не должны сдавать сперму во время исследования, в течение 4 недель после последней дозы леналидомида, в течение 90 дней после последней дозы карфилзомиба и в течение 4 месяцев после последней дозы изатуксимаба.
• Женщина детородного возраста должна иметь 2 отрицательных теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге, первый в течение 10-14 дней до дозирования, а второй - в течение 24 часов до дозирования.
• Каждый субъект (или его законный представитель) должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании. Субъект должен быть готов и способен соблюдать запреты и ограничения, указанные в этом протоколе, как указано в МКФ.

Критерий исключения:

• Любой потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в исследовании.
• У субъекта диагностирован первичный амилоидоз, моноклональная гаммапатия неустановленной значимости или вялотекущая множественная миелома. Моноклональная гаммапатия неустановленной значимости определяется наличием сывороточного М-белка <3 г/дл; отсутствие литических поражений костей, анемии, гиперкальциемии и почечной недостаточности, связанной с М-белком; и (если определено) доля плазматических клеток в костном мозге 10% и менее. Вялотекущая множественная миелома определяется как бессимптомная ММ с отсутствием поражений связанных органов или тканей и конечного поражения органов.
• У субъекта диагностирована болезнь Вальденстрема или другие состояния, при которых присутствует М-белок IgM при отсутствии инфильтрации клональными плазматическими клетками с литическими поражениями костей.
• Субъект ранее или в настоящее время проходил системную терапию или ТСК по поводу ММ, за исключением экстренного применения короткого курса (эквивалент дексаметазона 40 мг/день в течение максимум 4 дней) кортикостероидов перед лечением.
• Субъект имеет в анамнезе злокачественные новообразования (кроме ММ) в течение 5 лет до даты регистрации (исключениями являются плоскоклеточный и базально-клеточный рак кожи и рак шейки матки in situ, или злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, с сочетанием при медицинском наблюдении спонсора считается излеченным с минимальным риском рецидива в течение 5 лет).
• Субъект прошел лучевую терапию в течение 14 дней после регистрации.
• Субъект прошел плазмаферез в течение 28 дней после регистрации.
• У субъекта проявляются клинические признаки поражения мозговых оболочек ММ.
• Субъект имеет известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) (определяемое как объем форсированного выдоха [ОФВ] за 1 секунду <60% от прогнозируемого нормального), персистирующая астма или астма в анамнезе в течение последних 2 лет (интермиттирующая астма допускается) . Субъекты с известной или подозреваемой ХОБЛ или астмой должны пройти тест FEV1 во время скрининга.
• Известно, что субъект серопозитивен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе или у него активный гепатит В или гепатит С.
• Субъект имеет какое-либо сопутствующее медицинское или психиатрическое состояние или заболевание (например, активная системная инфекция, неконтролируемый диабет, острое диффузное инфильтративное заболевание легких), которое может помешать процедурам или результатам исследования или которое, по мнению исследователя, представляет собой риск для участия в этом исследовании.

• Субъект имеет клинически значимое заболевание сердца, в том числе:

  • инфаркт миокарда в течение 1 года до регистрации или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
  • неконтролируемая сердечная аритмия (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений [NCI CTCAE], версия 4, степень ≥2) или клинически значимые отклонения на ЭКГ;
  • скрининг ЭКГ в 12 отведениях, показывающий базовый интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF)> 470 мс.
  • неконтролируемая гипертония
• Субъект имеет известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость кортикостероидов, моноклональных антител или белков человека или их вспомогательных веществ (см. соответствующие вкладыши в упаковку или IB) или известную чувствительность к продуктам, полученным от млекопитающих.
• У субъекта лейкемия плазматических клеток (согласно критерию Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]: ≥20% клеток в периферической крови с абсолютным числом клеток плазмы более 2 × 109/л) или синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения).
• Субъект известен или подозревается в неспособности соблюдать протокол исследования (например, из-за алкоголизма, наркотической зависимости или психологического расстройства). У субъекта есть какое-либо состояние, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечало бы интересам субъекта (например, поставило бы под угрозу благополучие) или которое могло бы помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.
• Субъектом является женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании в течение 30 дней после последней дозы леналидомида или карфилзомиба или в течение 4 месяцев после последней дозы изатуксимаба. Или субъектом является мужчина, который планирует зачать ребенка во время участия в этом исследовании, в течение 4 недель после последней дозы леналидомида, в течение 90 дней после последней дозы карфилзомиба или в течение 4 месяцев после последней дозы изатуксимаба.
• Субъект перенес серьезную операцию в течение 2 недель до включения в исследование, или не полностью оправился после операции, или операция запланирована на период, когда субъект, как ожидается, будет участвовать в исследовании. Кифопластика или вертебропластика не считается серьезной операцией.
• Субъект получил исследуемый препарат (включая исследуемые вакцины) или использовал инвазивное исследуемое медицинское устройство в течение 4 недель до регистрации или в настоящее время включен в интервенционное исследовательское исследование.
• Субъект имеет противопоказания к обязательной профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут значительно изменить абсорбцию пероральных препаратов.
• Периферическая невропатия ≥ 2 степени при клиническом обследовании в период скрининга.
• Системное лечение сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин), сильными ингибиторами CYP3A (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобартитал), или использование гинкго двулопастного, зверобоя в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.