KRDI w MM kwalifikującym się do przeszczepu

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.

• Pacjent musi mieć udokumentowanego szpiczaka mnogiego spełniającego kryteria CRAB i mierzalną chorobę zdefiniowaną jako:

  • Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥10% lub obecność potwierdzonego biopsją plazmocytomy.
  • Mierzalna choroba zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:
  • szpiczak IgG: poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
  • IgA, IgM lub IgD szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy ≥0,25 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
  • Szpiczak mnogi łańcuchów lekkich: stężenie wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa lambda w surowicy.
  • Sześćdziesiąt procent lub więcej klonalnych komórek plazmatycznych w badaniu szpiku kostnego.
  • Stosunek zajętego/niezajętego wolnego łańcucha lekkiego w surowicy wynosi 100 lub więcej, pod warunkiem, że bezwzględny poziom zaangażowanego wolnego łańcucha lekkiego wynosi co najmniej 100 mg/l („zaangażowany” wolny łańcuch lekki pacjenta – kappa lub lambda – to ten, który jest powyżej normalnego zakresu odniesienia; niezaangażowany łańcuch lekki to ten, który zazwyczaj mieści się w normalnym zakresie lub poniżej tego zakresu).
  • Więcej niż jedna zmiana ogniskowa w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI), która ma rozmiar co najmniej 5 mm.
• Nowo zdiagnozowany i rozważany jako kandydat do chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepem komórek macierzystych.
• Uczestnik musi mieć ocenę stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącą 0, 1 lub 2.

• Uczestnik musi mieć przed leczeniem kliniczne wyniki laboratoryjne spełniające następujące kryteria podczas fazy przesiewowej:

  • hemoglobina ≥ 7,5 g/dl (≥ mmol/l; dopuszcza się uprzednią transfuzję krwinek czerwonych lub stosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny);
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 ​​x 109/l (dozwolone jest stosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów [GCSF]);
  • liczba płytek krwi ≥70 x 109/l u osób, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne; w przeciwnym razie liczba płytek krwi > 50 × 109 / l (transfuzje nie są dozwolone w celu osiągnięcia tej minimalnej liczby płytek krwi)
  • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN);
  • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN;
  • bilirubina całkowita ≤2,0 x GGN, z wyjątkiem osób z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta (bilirubina bezpośrednia ≤2,0 x GGN)
  • klirens kreatyniny ≥30 ml/min
  • skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l); lub wolny zjonizowany wapń <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/l).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub do jednoczesnego stosowania 2 metod niezawodnej kontroli urodzeń. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładkę domaciczną [IUD], hormonalną [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomię partnera) oraz jedną dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa dla mężczyzn) , diafragma lub kapturek naszyjkowy). Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed dawkowaniem. Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że z powodu histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników.
• Mężczyzna, który jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, musi zgodzić się na użycie lateksowej lub syntetycznej prezerwatywy, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię. Wszystkim mężczyznom nie wolno również oddawać nasienia w trakcie badania, przez 4 tygodnie po ostatniej dawce lenalidomidu, przez 90 dni po ostatniej dawce karfilzomibu i przez 4 miesiące po ostatniej dawce izatuksymabu.
• Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć 2 negatywne wyniki testów ciążowych z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego, pierwszy w ciągu 10 do 14 dni przed dawkowaniem, a drugi w ciągu 24 godzin przed dawkowaniem.
• Każdy uczestnik (lub jego prawnie akceptowany przedstawiciel) musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu. Podmiot musi być chętny i zdolny do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole, zgodnie z odniesieniem w ICF.

Kryteria wyłączenia:

• Każdy potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w badaniu.
• U osobnika zdiagnozowano pierwotną amyloidozę, gammapatię monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu lub tlącego się szpiczaka mnogiego. Gammopatię monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu definiuje się jako obecność białka M w surowicy <3 g/dl; brak litycznych uszkodzeń kości, niedokrwistości, hiperkalcemii i niewydolności nerek związanych z białkiem M; oraz (jeśli określono) odsetek komórek plazmatycznych w szpiku kostnym wynoszący 10% lub mniej. Tlący się szpiczak mnogi jest definiowany jako bezobjawowy MM bez zaburzeń związanych z narządem lub tkanką oraz uszkodzeniem narządu.
• U pacjenta zdiagnozowano chorobę Waldenströma lub inne stany, w których białko M IgM jest obecne przy braku nacieku klonalnych komórek plazmatycznych z litycznymi zmianami kostnymi
• Pacjent ma wcześniejszą lub obecną terapię ogólnoustrojową lub SCT na MM, z wyjątkiem nagłego zastosowania krótkiego cyklu (odpowiednik deksametazonu 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) kortykosteroidów przed leczeniem.
• Pacjent ma historię nowotworu złośliwego (innego niż MM) w ciągu 5 lat przed datą włączenia (wyjątkami są rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry oraz rak in situ szyjki macicy lub nowotwór złośliwy, który w opinii badacza, przy zbieżności z monitorem medycznym sponsora, uważa się za wyleczony z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 5 lat).
• Pacjent przeszedł radioterapię w ciągu 14 dni od włączenia.
• Pacjent miał plazmaferezę w ciągu 28 dni od rejestracji.
• Podmiot wykazuje kliniczne objawy zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych szpiczaka mnogiego.
• Pacjent choruje na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) (zdefiniowaną jako natężona objętość wydechowa [FEV] w ciągu 1 sekundy <60% wartości należnej), astmę uporczywą lub astmę w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat (astma przerywana jest dozwolona). . Osoby ze stwierdzoną lub podejrzewaną POChP lub astmą muszą mieć wykonane badanie FEV1 podczas badań przesiewowych.
• Wiadomo, że pacjent jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie lub ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
• Uczestnik ma jakikolwiek współistniejący stan lub chorobę medyczną lub psychiatryczną (np. czynna infekcja ogólnoustrojowa, niekontrolowana cukrzyca, ostra rozlana naciekowa choroba płuc), która może zakłócić procedury lub wyniki badania lub która w opinii badacza stanowiłaby ryzyko związane z udziałem w tym badaniu.

• Podmiot ma klinicznie istotną chorobę serca, w tym:

  • zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed włączeniem lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association;
  • niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] wersja 4 stopnia ≥2) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG;
  • badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) >470 ms.
  • niekontrolowane nadciśnienie
• Pacjent ma znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancję na kortykosteroidy, przeciwciała monoklonalne lub ludzkie białka lub ich substancje pomocnicze (patrz odpowiednie ulotki dołączone do opakowania lub IB) lub znaną wrażliwość na produkty pochodzenia ssaków.
• Pacjent ma białaczkę plazmocytową (według kryterium Światowej Organizacji Zdrowia [WHO]: ≥20% komórek we krwi obwodowej z bezwzględną liczbą komórek plazmatycznych większą niż 2 × 109/l) lub zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne).
• Wiadomo lub podejrzewa się, że uczestnik nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych). Uczestnik ma jakikolwiek stan, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika (np. zagroziłby dobremu samopoczuciu) lub który mógłby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole.
• Uczestnikiem jest kobieta w ciąży, karmiąca piersią lub planująca zajście w ciążę, która została włączona do tego badania w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub karfilzomibu lub w ciągu 4 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki izatuksymabu. Lub pacjentem jest mężczyzna, który planuje spłodzić dziecko podczas włączenia do tego badania, w ciągu 4 tygodni po ostatniej dawce lenalidomidu, w ciągu 90 dni od ostatniej dawki karfilzomibu lub w ciągu 4 miesięcy po ostatniej dawce izatuksymabu.
• Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub nie w pełni wyzdrowiał po zabiegu chirurgicznym lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy uczestnik ma uczestniczyć w badaniu. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie jest uważana za poważną operację.
• Uczestnik otrzymał eksperymentalny lek (w tym badane szczepionki) lub użył inwazyjnego eksperymentalnego urządzenia medycznego w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub jest obecnie włączony do interwencyjnego badania badawczego.
• Podmiot ma przeciwwskazania do wymaganej profilaktyki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
• Częstość występowania chorób żołądkowo-jelitowych, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie leków doustnych.
• Neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego.
• leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, enoksacyna), silnymi inhibitorami CYP3A (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobartal), lub stosowanie Ginkgo biloba, ziela dziurawca w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.