KRDI in MM idoneo al trapianto

Criterio di inclusione:

• Il soggetto deve avere almeno 18 anni di età.

• Il soggetto deve avere un mieloma multiplo documentato che soddisfi i criteri CRAB e una malattia misurabile definita come:

  • Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia.
  • Malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:
  • Mieloma IgG: livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) ≥,5 g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o
  • Mieloma multiplo IgA, IgM o IgD: livello di proteina M sierica ≥0,25 g/dL o livello di proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore; o
  • Mieloma multiplo a catena leggera: catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dL e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche.
  • Il 60% o più di plasmacellule clonali all'esame del midollo osseo.
  • Rapporto catene leggere libere coinvolte/non coinvolte pari o superiore a 100, a condizione che il livello assoluto delle catene leggere libere coinvolte sia di almeno 100 mg/L (la catena leggera libera "interessata" di un paziente - kappa o lambda - è quella che è al di sopra del normale intervallo di riferimento; la catena leggera non coinvolta è quella che tipicamente si trova all'interno o al di sotto dell'intervallo normale).
  • Più di una lesione focale all'immagine di risonanza magnetica (MRI) di dimensioni pari o superiore a 5 mm.
• Di recente diagnosi e considerato candidato per la chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali.
• Il soggetto deve avere un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.

• Il soggetto deve avere valori di laboratorio clinici pretrattamento che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening:

  • emoglobina ≥ 7,5 g/dL (≥ mmol/L; è consentita una precedente trasfusione di globuli rossi o l'uso di eritropoietina umana ricombinante);
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​x 109/L (è consentito l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF]);
  • conta piastrinica ≥70 x 109/L per soggetti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; altrimenti conta piastrinica >50 × 109/L (le trasfusioni non sono consentite per raggiungere questo numero minimo di piastrine)
  • aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN);
  • alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN;
  • bilirubina totale ≤2,0 x ULN, tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (bilirubina diretta ≤2,0 x ULN)
  • clearance della creatinina ≥30 ml/min
  • calcio sierico corretto ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); o calcio ionizzato libero <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
• Le donne in età fertile devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare contemporaneamente 2 metodi affidabili di controllo delle nascite. Ciò include una forma di contraccezione altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino [IUD], ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (lattice maschile o preservativo sintetico , diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia o ovariectomia bilaterale.
• Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di usare un preservativo in lattice o sintetico, anche se ha avuto una vasectomia riuscita. Inoltre, tutti gli uomini non devono donare sperma durante lo studio, per 4 settimane dopo l'ultima dose di lenalidomide, per 90 giorni dopo l'ultima dose di carfilzomib e per 4 mesi dopo l'ultima dose di isatuximab.
• Una donna in età fertile deve avere 2 test di gravidanza su siero o urina negativi allo Screening, il primo entro 10-14 giorni prima della somministrazione e il secondo entro 24 ore prima della somministrazione.
• Ogni soggetto (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto) deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che lui o lei comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e sono disposti a partecipare allo studio. Il soggetto deve essere disposto e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo, come indicato nell'ICF.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio.
• Il soggetto ha una diagnosi di amiloidosi primaria, gammopatia monoclonale di significato indeterminato o mieloma multiplo fumante. La gammopatia monoclonale di significato indeterminato è definita dalla presenza di proteina M sierica <3 g/dL; assenza di lesioni ossee litiche, anemia, ipercalcemia e insufficienza renale correlata alla proteina M; e (se determinata) percentuale di plasmacellule nel midollo osseo pari o inferiore al 10%. Il mieloma multiplo smoldering è definito come MM asintomatico con assenza di danni correlati a organi o tessuti e danno d'organo.
• Il soggetto ha una diagnosi di malattia di Waldenström o altre condizioni in cui è presente la proteina M IgM in assenza di un'infiltrazione clonale di plasmacellule con lesioni ossee litiche
• - Il soggetto ha una terapia sistemica precedente o in corso o SCT per MM, ad eccezione dell'uso di emergenza di un breve ciclo (equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento.
• - Il soggetto ha una storia di tumore maligno (diverso da MM) entro 5 anni prima della data di arruolamento (le eccezioni sono carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle e carcinoma in situ della cervice, o tumore maligno che, a parere dello sperimentatore, in concomitanza con il monitor medico dello sponsor, è considerato guarito con minimo rischio di recidiva entro 5 anni).
• Il soggetto è stato sottoposto a radioterapia entro 14 giorni dall'arruolamento.
• Il soggetto ha avuto la plasmaferesi entro 28 giorni dall'arruolamento.
• Il soggetto mostra segni clinici di coinvolgimento meningeo di MM.
• Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota (definita come un volume espiratorio forzato [FEV] in 1 secondo <60% del normale previsto), asma persistente o una storia di asma negli ultimi 2 anni (è consentita l'asma intermittente) . I soggetti con BPCO o asma noti o sospetti devono sottoporsi a un test del FEV1 durante lo screening.
• Il soggetto è noto per essere sieropositivo per la storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o noto per avere l'epatite B attiva o l'epatite C.
• Il soggetto ha qualsiasi condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante (ad esempio, infezione sistemica attiva, diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.

• Il soggetto ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

  • infarto del miocardio entro 1 anno prima dell'arruolamento o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (p. es., angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association;
  • aritmia cardiaca incontrollata (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versione 4 Grado ≥2) o anomalie ECG clinicamente significative;
  • screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale come corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec.
  • ipertensione incontrollata
• Il soggetto ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza a corticosteroidi, anticorpi monoclonali o proteine ​​umane, o ai loro eccipienti (fare riferimento ai rispettivi foglietti illustrativi o IB) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​da mammiferi.
• Il soggetto è affetto da leucemia plasmacellulare (secondo il criterio dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]: ≥20% di cellule nel sangue periferico con una conta plasmacellulare assoluta superiore a 2 × 109/L) o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee).
• - Il soggetto è noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo di studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico). Il soggetto presenta qualsiasi condizione per la quale, secondo l'opinione dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto (ad es., compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
• Il soggetto è una donna incinta, che allatta o che sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio entro 30 giorni dall'ultima dose di lenalidomide o carfilzomib o entro 4 mesi dall'ultima dose di isatuximab. Oppure, il soggetto è un uomo che intende generare un figlio durante l'arruolamento in questo studio, entro 4 settimane dall'ultima dose di lenalidomide, entro 90 giorni dall'ultima dose di carfilzomib o entro 4 mesi dall'ultima dose di isatuximab.
• - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima dell'arruolamento o non si è completamente ripreso dall'intervento chirurgico o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui è previsto che il soggetto partecipi allo studio. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.
• - Il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento o è attualmente arruolato in uno studio sperimentale interventistico.
• Il soggetto ha controindicazioni alla profilassi richiesta per trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
• Incidenza di malattie gastrointestinali che possono alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci orali.
• Neuropatia periferica ≥ Grado 2 all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Trattamento sistemico con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobartitale), o uso di Ginkgo biloba, erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.