KRDI em MM elegível para transplante

Critério de inclusão:

• Sujeito deve ter pelo menos 18 anos de idade.

• O indivíduo deve ter mieloma múltiplo documentado que satisfaça os critérios CRAB e doença mensurável definida como:

  • Células plasmáticas monoclonais na medula óssea ≥10% ou presença de um Plasmocitoma comprovado por biópsia.
  • Doença mensurável conforme definida por qualquer um dos seguintes:
  • Mieloma IgG: nível sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) ≥.5 g/dL ou nível de proteína M urinária ≥200 mg/24 horas; ou
  • Mieloma múltiplo IgA, IgM ou IgD: nível de proteína M no soro ≥0,25 g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou
  • Mieloma múltiplo de cadeia leve: Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥10 mg/dL e relação de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal.
  • Sessenta por cento ou mais de células plasmáticas clonais no exame de medula óssea.
  • Proporção soro envolvida/cadeia leve livre não envolvida de 100 ou mais, desde que o nível absoluto da cadeia leve livre envolvida seja de pelo menos 100 mg/L (a cadeia leve livre "envolvida" de um paciente - kappa ou lambda - é aquela que é acima do intervalo de referência normal; a cadeia leve não envolvida é aquela que normalmente está dentro ou abaixo do intervalo normal).
  • Mais de uma lesão focal na imagem de ressonância magnética (MRI) com pelo menos 5 mm ou mais de tamanho.
• Recém-diagnosticado e considerado candidato para quimioterapia de alta dose com transplante de células-tronco.
• O indivíduo deve ter uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

• O sujeito deve ter valores laboratoriais clínicos pré-tratamento que atendam aos seguintes critérios durante a Fase de Triagem:

  • hemoglobina ≥ 7,5 g/dL (≥ mmol/L; transfusão prévia de hemácias ou uso de eritropoietina humana recombinante é permitida);
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L (o uso do fator estimulador de colônias de granulócitos [GCSF] é permitido);
  • contagem de plaquetas ≥70 x 109/L para indivíduos nos quais <50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas; caso contrário, contagem de plaquetas >50 × 109/L (transfusões não são permitidas para atingir essa contagem mínima de plaquetas)
  • aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x limite superior do normal (LSN);
  • alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN;
  • bilirrubina total ≤2,0 x LSN, exceto em indivíduos com bilirrubinemia congênita, como a síndrome de Gilbert (bilirrubina direta ≤2,0 x LSN)
  • depuração de creatinina ≥30 mL/min
  • cálcio sérico corrigido ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); ou cálcio ionizado livre <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
• As mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer a se abster continuamente de relações sexuais heterossexuais ou a usar 2 métodos confiáveis ​​de controle de natalidade simultaneamente. Isso inclui uma forma altamente eficaz de contracepção (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia da parceira) e um método contraceptivo eficaz adicional (látex masculino ou preservativo sintético , diafragma ou capuz cervical). A contracepção deve começar 4 semanas antes da administração. Contracepção confiável é indicada mesmo em casos de história de infertilidade, a menos que devido a histerectomia ou ooforectomia bilateral.
• Um homem sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil deve concordar em usar um preservativo de látex ou sintético, mesmo que tenha feito uma vasectomia bem-sucedida. Todos os homens também não devem doar esperma durante o estudo, por 4 semanas após a última dose de lenalidomida, por 90 dias após a última dose de carfilzomibe e por 4 meses após a última dose de isatuximabe.
• Uma mulher com potencial para engravidar deve ter 2 testes de gravidez de soro ou urina negativos na triagem, primeiro dentro de 10 a 14 dias antes da dosagem e o segundo dentro de 24 horas antes da dosagem.
• Cada sujeito (ou seu representante legalmente aceitável) deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que ele ou ela compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo. O sujeito deve estar disposto e ser capaz de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo, conforme referenciado no ICF.

Critério de exclusão:

• Qualquer indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação no estudo.
• O sujeito tem um diagnóstico de amiloidose primária, gamopatia monoclonal de significado indeterminado ou mieloma múltiplo latente. A gamopatia monoclonal de significado indeterminado é definida pela presença de proteína M sérica <3 g/dL; ausência de lesões ósseas líticas, anemia, hipercalcemia e insuficiência renal relacionada à proteína M; e (se determinado) proporção de células plasmáticas na medula óssea de 10% ou menos. O mieloma múltiplo latente é definido como MM assintomático com ausência de órgão relacionado ou comprometimento de tecido e dano de órgão final.
• O sujeito tem um diagnóstico de doença de Waldenström ou outras condições nas quais a proteína IgM M está presente na ausência de uma infiltração clonal de células plasmáticas com lesões ósseas líticas
• O sujeito tem terapia sistêmica anterior ou atual ou SCT para MM, com exceção do uso emergencial de um curso curto (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por no máximo 4 dias) de corticosteroides antes do tratamento.
• O indivíduo tem um histórico de malignidade (que não seja MM) dentro de 5 anos antes da data de inscrição (as exceções são carcinomas escamosos e basocelulares da pele e carcinoma in situ do colo do útero ou malignidade que, na opinião do investigador, com concordância com o monitor médico do patrocinador, é considerado curado com risco mínimo de recorrência em 5 anos).
• O sujeito fez terapia de radiação dentro de 14 dias após a inscrição.
• O sujeito teve plasmaférese dentro de 28 dias após a inscrição.
• O sujeito está exibindo sinais clínicos de envolvimento meníngeo de MM.
• O indivíduo tem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (definida como um volume expiratório forçado [VEF] em 1 segundo <60% do normal previsto), asma persistente ou histórico de asma nos últimos 2 anos (asma intermitente é permitida) . Indivíduos com DPOC conhecida ou suspeita ou asma devem fazer um teste de VEF1 durante a triagem.
• O sujeito é conhecido por ser soropositivo para história do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou conhecido por ter hepatite B ou hepatite C ativa.
• O sujeito tem qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica concomitante (por exemplo, infecção sistêmica ativa, diabetes não controlada, doença pulmonar infiltrativa difusa aguda) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constitua uma perigo por participar deste estudo.

• O sujeito tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

  • infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes da inscrição, ou uma doença/condição instável ou descontrolada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association;
  • arritmia cardíaca não controlada (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos [NCI CTCAE] versão 4 grau ≥2) ou anormalidades de ECG clinicamente significativas;
  • triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg.
  • hipertensão descontrolada
• O sujeito tem alergia conhecida, hipersensibilidade ou intolerância a corticosteróides, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas ou seus excipientes (consulte as respectivas bulas ou IB) ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos.
• O indivíduo tem leucemia de células plasmáticas (de acordo com o critério da Organização Mundial da Saúde [OMS]: ≥20% das células no sangue periférico com uma contagem absoluta de células plasmáticas superior a 2 × 109/L) ou síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas).
• O sujeito é conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico). O sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.
• O sujeito é uma mulher que está grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto incluída neste estudo dentro de 30 dias após a última dose de lenalidomida ou carfilzomibe, ou dentro de 4 meses após a última dose de isatuximabe. Ou, o sujeito é um homem que planeja ser pai de uma criança enquanto inscrito neste estudo, dentro de 4 semanas após a última dose de lenalidomida, dentro de 90 dias após a última dose de carfilzomibe ou dentro de 4 meses após a última dose de isatuximabe.
• O sujeito passou por uma cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da inscrição ou não se recuperou totalmente da cirurgia, ou tem uma cirurgia planejada durante o tempo que se espera que o sujeito participe do estudo. A cifoplastia ou vertebroplastia não é considerada uma cirurgia de grande porte.
• O sujeito recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas antes da inscrição ou está atualmente inscrito em um estudo investigativo intervencional.
• O sujeito tem contra-indicações para profilaxia necessária para trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
• Incidência de doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais.
• Neuropatia periférica ≥ Grau 2 no exame clínico durante o período de triagem.
• Tratamento sistêmico com inibidores fortes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), inibidores fortes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou indutores fortes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobartital), ou uso de Ginkgo biloba, erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.