KRDI dans le MM éligible à la transplantation

Critère d'intégration:

• Le sujet doit être âgé d'au moins 18 ans.

• Le sujet doit avoir un myélome multiple documenté répondant aux critères du CRAB et une maladie mesurable définie comme :

  • Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie.
  • Maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :
  • Myélome à IgG : taux sérique de paraprotéine monoclonale (protéine M) ≥ 0,5 g/dL ou taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 heures ; ou alors
  • Myélome multiple IgA, IgM ou IgD : taux de protéine M sérique ≥ 0,25 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou alors
  • Myélome multiple à chaîne légère : chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL et rapport de chaîne légère libre kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal.
  • Soixante pour cent ou plus de plasmocytes clonaux à l'examen de la moelle osseuse.
  • Rapport chaîne légère libre sérique impliquée/non impliquée de 100 ou plus, à condition que le niveau absolu de la chaîne légère libre impliquée soit d'au moins 100 mg/L (la chaîne légère libre « impliquée » d'un patient - kappa ou lambda - est celle qui est au-dessus de la plage de référence normale ; la chaîne légère non impliquée est celle qui se trouve généralement dans ou en dessous de la plage normale).
  • Plus d'une lésion focale sur l'image par résonance magnétique (IRM) d'au moins 5 mm ou plus.
• Candidat nouvellement diagnostiqué et considéré pour une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches.
• Le sujet doit avoir un score de statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

• Le sujet doit avoir des valeurs de laboratoire clinique avant le traitement répondant aux critères suivants pendant la phase de dépistage :

  • hémoglobine ≥ 7,5 g/dL (≥ mmol/L ; une transfusion antérieure de GR ou l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée) ;
  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L (l'utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF] est autorisée );
  • numération plaquettaire ≥ 70 x 109/L pour les sujets dont < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes ; sinon numération plaquettaire > 50 × 109/L (les transfusions ne sont pas autorisées pour atteindre cette numération plaquettaire minimale)
  • aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;
  • alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ;
  • bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN, sauf chez les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (bilirubine directe ≤ 2,0 x LSN)
  • clairance de la créatinine ≥30 mL/min
  • calcium sérique corrigé ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); ou calcium ionisé libre <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
• Les femmes en âge de procréer doivent s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports sexuels hétérosexuels, soit à utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables. Cela comprend une forme de contraception hautement efficace (ligature des trompes, dispositif intra-utérin [DIU], hormonale [pilules contraceptives, injections, timbres hormonaux, anneaux ou implants vaginaux] ou vasectomie du partenaire) et une autre méthode contraceptive efficace (conservatif masculin en latex ou synthétique , diaphragme ou cape cervicale). La contraception doit commencer 4 semaines avant l'administration. Une contraception fiable est indiquée même en cas d'antécédents d'infertilité, sauf en cas d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale.
• Un homme qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique, même s'il a subi une vasectomie réussie. Tous les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme pendant l'étude, pendant 4 semaines après la dernière dose de lénalidomide, pendant 90 jours après la dernière dose de carfilzomib et pendant 4 mois après la dernière dose d'isatuximab.
• Une femme en âge de procréer doit avoir 2 tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs lors du dépistage, le premier dans les 10 à 14 jours précédant l'administration et le second dans les 24 heures précédant l'administration.
• Chaque sujet (ou son représentant légalement acceptable) doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend le but et les procédures requises pour l'étude et qu'il est disposé à participer à l'étude. Le sujet doit être disposé et capable de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans ce protocole, telles que référencées dans l'ICF.

Critère d'exclusion:

• Tout sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à l'étude.
• Le sujet a un diagnostic d'amylose primaire, de gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou de myélome multiple indolent. La gammapathie monoclonale de signification indéterminée est définie par la présence de protéine M sérique <3 g/dL ; absence de lésions osseuses lytiques, d'anémie, d'hypercalcémie et d'insuffisance rénale liées à la protéine M ; et (si déterminé) proportion de plasmocytes dans la moelle osseuse de 10 % ou moins. Le myélome multiple indolent est défini comme un MM asymptomatique sans atteinte d'organe ou de tissu connexe et atteinte d'organe.
• Le sujet a un diagnostic de maladie de Waldenström ou d'autres conditions dans lesquelles la protéine M IgM est présente en l'absence d'infiltration clonale de plasmocytes avec des lésions osseuses lytiques
• Le sujet a un traitement systémique antérieur ou actuel ou un SCT pour le MM, à l'exception d'une utilisation d'urgence d'un traitement de courte durée (équivalent de la dexaméthasone 40 mg/jour pendant un maximum de 4 jours) de corticostéroïdes avant le traitement.
• Le sujet a des antécédents de malignité (autre que MM) dans les 5 ans précédant la date d'inscription (les exceptions sont les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau et le carcinome in situ du col de l'utérus, ou une malignité qui, de l'avis de l'investigateur, avec l'accord avec le moniteur médical du promoteur, est considéré comme guéri avec un risque minimal de récidive dans les 5 ans).
• Le sujet a subi une radiothérapie dans les 14 jours suivant son inscription.
• Le sujet a subi une plasmaphérèse dans les 28 jours suivant l'inscription.
• Le sujet présente des signes cliniques d'atteinte méningée du MM.
• - Le sujet a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue (définie comme un volume expiratoire maximal [VEMS] en 1 seconde <60% de la normale prévue), un asthme persistant ou des antécédents d'asthme au cours des 2 dernières années (l'asthme intermittent est autorisé) . Les sujets atteints de BPCO ou d'asthme connus ou suspectés doivent subir un test FEV1 lors du dépistage.
• Le sujet est connu pour être séropositif pour des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou connu pour avoir une hépatite B ou une hépatite C active.
• - Le sujet a une affection ou une maladie médicale ou psychiatrique concomitante (par exemple, une infection systémique active, un diabète non contrôlé, une maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un risque de participer à cette étude.

• Le sujet a une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

  • infarctus du myocarde dans l'année précédant l'inscription, ou une maladie/affection instable ou incontrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association ;
  • arythmie cardiaque non contrôlée (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4 Grade ≥2) ou anomalies ECG cliniquement significatives ;
  • ECG de dépistage à 12 dérivations montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec.
  • hypertension non contrôlée
• - Le sujet a des allergies connues, une hypersensibilité ou une intolérance aux corticostéroïdes, aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines, ou à leurs excipients (se référer aux notices respectives ou IB) ou une sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
• Le sujet est atteint de leucémie plasmocytaire (selon le critère de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] : ≥ 20 % des cellules du sang périphérique avec un nombre absolu de plasmocytes supérieur à 2 × 109/L) ou du syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et changements cutanés).
• Le sujet est connu ou soupçonné de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou d'un trouble psychologique). Le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées par le protocole.
• Le sujet est une femme enceinte, qui allaite ou qui envisage de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude dans les 30 jours suivant la dernière dose de lénalidomide ou de carfilzomib, ou dans les 4 mois suivant la dernière dose d'isatuximab. Ou, le sujet est un homme qui envisage de concevoir un enfant pendant son inscription à cette étude, dans les 4 semaines suivant la dernière dose de lénalidomide, dans les 90 jours suivant la dernière dose de carfilzomib ou dans les 4 mois suivant la dernière dose d'isatuximab.
• - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant l'inscription ou n'a pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une intervention chirurgicale prévue pendant la période où le sujet devrait participer à l'étude. La cyphoplastie ou la vertébroplastie n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.
• - Le sujet a reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) ou utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines précédant l'inscription ou est actuellement inscrit à une étude expérimentale interventionnelle.
• Le sujet a des contre-indications à la prophylaxie requise pour la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.
• Incidence de maladies gastro-intestinales pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux.
• Neuropathie périphérique ≥ Grade 2 à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine), des inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobartital), ou l'utilisation de Ginkgo biloba, le millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.