KRDI en MM elegible para trasplante

Criterios de inclusión:

• El sujeto debe tener al menos 18 años de edad.

• El sujeto debe tener mieloma múltiple documentado que satisfaga los criterios CRAB y enfermedad medible definida como:

  • Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10% o presencia de un Plasmacitoma comprobado por biopsia.
  • Enfermedad medible definida por cualquiera de los siguientes:
  • Mieloma IgG: nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero ≥ 5 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas; o
  • Mieloma múltiple IgA, IgM o IgD: nivel de proteína M en suero ≥0,25 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o
  • Mieloma múltiple de cadena ligera: cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dl y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa lambda sérica.
  • Sesenta por ciento o más de células plasmáticas clonales en el examen de médula ósea.
  • Relación de cadena ligera libre involucrada/no involucrada en suero de 100 o más, siempre que el nivel absoluto de la cadena ligera libre involucrada sea de al menos 100 mg/l (la cadena ligera libre "involucrada" de un paciente, ya sea kappa o lambda, es la que está por encima del rango normal de referencia; la cadena ligera no involucrada es la que típicamente está dentro o debajo del rango normal).
  • Más de una lesión focal en la imagen de resonancia magnética (IRM) de al menos 5 mm o más de tamaño.
• Recién diagnosticado y considerado candidato para quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre.
• El sujeto debe tener una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

• El sujeto debe tener valores de laboratorio clínico previos al tratamiento que cumplan con los siguientes criterios durante la fase de selección:

  • hemoglobina ≥ 7,5 g/dl (≥ mmol/l; se permite una transfusión de glóbulos rojos previa o el uso de eritropoyetina humana recombinante);
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L (se permite el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF]);
  • recuento de plaquetas ≥70 x 109/L para sujetos en los que <50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas; de lo contrario, recuento de plaquetas > 50 × 109/L (no se permiten transfusiones para alcanzar este recuento mínimo de plaquetas)
  • aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x límite superior normal (ULN);
  • alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN;
  • bilirrubina total ≤2,0 x ULN, excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (bilirrubina directa ≤2,0 x ULN)
  • aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min
  • calcio sérico corregido ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); o calcio ionizado libre <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
• Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Esto incluye una forma altamente efectiva de anticoncepción (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo efectivo adicional (látex masculino o condón sintético , diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de la dosificación. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a histerectomía u ovariectomía bilateral.
• Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar usar un condón de látex o sintético, incluso si se sometió a una vasectomía exitosa. Todos los hombres tampoco deben donar esperma durante el estudio, durante 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida, durante 90 días después de la última dosis de carfilzomib y durante 4 meses después de la última dosis de isatuximab.
• Una mujer en edad fértil debe tener 2 pruebas de embarazo en suero u orina negativas en la selección, la primera dentro de los 10 a 14 días previos a la dosificación y la segunda dentro de las 24 horas previas a la dosificación.
• Cada sujeto (o su representante legalmente aceptable) debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el mismo. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo, como se hace referencia en el ICF.

Criterio de exclusión:

• Cualquier sujeto potencial que cumpla con alguno de los siguientes criterios será excluido de participar en el estudio.
• El sujeto tiene un diagnóstico de amiloidosis primaria, gammapatía monoclonal de significado incierto o mieloma múltiple latente. La gammapatía monoclonal de importancia indeterminada se define por la presencia de proteína M sérica <3 g/dL; ausencia de lesiones óseas líticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal relacionada con la proteína M; y (si se determina) proporción de células plasmáticas en la médula ósea del 10% o menos. El mieloma múltiple latente se define como MM asintomático con ausencia de daño de órgano final relacionado con el deterioro de órganos o tejidos.
• El sujeto tiene un diagnóstico de enfermedad de Waldenström u otras afecciones en las que la proteína M IgM está presente en ausencia de infiltración de células plasmáticas clonales con lesiones óseas líticas.
• El sujeto tiene terapia sistémica anterior o actual o SCT para MM, con la excepción de un uso de emergencia de un ciclo corto (equivalente a dexametasona 40 mg/día durante un máximo de 4 días) de corticosteroides antes del tratamiento.
• El sujeto tiene antecedentes de malignidad (que no sea MM) dentro de los 5 años anteriores a la fecha de inscripción (las excepciones son los carcinomas de células escamosas y basales de la piel y el carcinoma in situ del cuello uterino, o malignidad que, en opinión del investigador, con concurrencia con el monitor médico del patrocinador, se considera curado con mínimo riesgo de recurrencia dentro de los 5 años).
• El sujeto ha recibido radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
• El sujeto ha tenido plasmaféresis dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
• El sujeto muestra signos clínicos de afectación meníngea de MM.
• El sujeto tiene una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida (definida como un volumen espiratorio forzado [FEV] en 1 segundo <60 % del normal previsto), asma persistente o antecedentes de asma en los últimos 2 años (se permite el asma intermitente) . Los sujetos con EPOC o asma conocida o sospechada deben someterse a una prueba de FEV1 durante la selección.
• Se sabe que el sujeto es seropositivo para la historia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o se sabe que tiene hepatitis B o hepatitis C activa.
• El sujeto tiene cualquier afección o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente (p. ej., infección sistémica activa, diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituiría un riesgo por participar en este estudio.

• El sujeto tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

  • infarto de miocardio dentro de 1 año antes de la inscripción, o una enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association;
  • arritmia cardíaca no controlada (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] Versión 4 Grado ≥2) o anormalidades de ECG clínicamente significativas;
  • ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg.
  • hipertensión no controlada
• El sujeto tiene alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a los corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte los prospectos respectivos o IB) o sensibilidad conocida a los productos derivados de mamíferos.
• El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas (según el criterio de la Organización Mundial de la Salud [OMS]: ≥20% de células en la sangre periférica con un recuento absoluto de células plasmáticas de más de 2 × 109/L) o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel).
• Se sabe o se sospecha que el sujeto no puede cumplir con el protocolo del estudio (p. ej., debido a alcoholismo, dependencia de drogas o trastorno psicológico). El sujeto tiene alguna condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el sujeto (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
• El sujeto es una mujer que está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de lenalidomida o carfilzomib, o dentro de los 4 meses posteriores a la última dosis de isatuximab. O bien, el sujeto es un hombre que planea engendrar un hijo mientras está inscrito en este estudio, dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis de lenalidomida, dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de carfilzomib o dentro de los 4 meses posteriores a la última dosis de isatuximab.
• El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción o no se recuperó por completo de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio. La cifoplastia o vertebroplastia no se considera cirugía mayor.
• El sujeto recibió un fármaco en investigación (incluidas las vacunas en investigación) o usó un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o está actualmente inscrito en un estudio de investigación de intervención.
• El sujeto tiene contraindicaciones para la profilaxis requerida para la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.
• Incidencia de enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de fármacos orales.
• Neuropatía periférica ≥ Grado 2 en el examen clínico durante el período de selección.
• Tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobartal), o uso de Ginkgo biloba, hierba de San Juan dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.