Регорафениб в сочетании с метрономной химиотерапией и низкими дозами аспирина при метастатическом колоректальном раке (REPROGRAM-01)

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденным метастатическим колоректальным раком в стадии прогрессирования после предыдущего стандартного лечения (5FU, CPT11, оксалиплатин, анти-VEGF и анти-EGFR терапия, если KRAS и NRAS WT) или не рассматриваются в качестве кандидатов на эти виды лечения
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Женщина или мужчина в возрасте >18 лет
• Статус производительности = 0 или 1 (Приложение 1)
• Поддающееся измерению заболевание, определенное согласно RECIST v1.1 (сканер или МРТ) (Приложение 2)

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек.

  1. гемоглобин ≥ 9 г/дл; абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; тромбоциты ≥ 100 х 109/л
  2. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше нормы (ВГН), щелочная фосфатаза сыворотки < 5 раз ВГН, аминотрансферазы (АСТ/АЛТ) ≤ 3 × ВГН при отсутствии метастазов в печень или ≤ 5 при наличии поражений печени
  3. Скорость клубочковой фильтрации по Кокрофту > 50 мл/мин.
  4. протеинурия
• На КТ должна быть видна цель визуализации размером более одного см,
• Нет противопоказаний к введению йодсодержащего контрастного вещества во время КТ.
• Для пациенток детородного возраста отрицательный тест на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Мужчины и женщины должны использовать адекватные противозачаточные средства во время исследования (если применимо).
• Подписанное и датированное информированное согласие,
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
• Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая КМУ).

Критерий исключения:

• Диагностика дополнительных злокачественных новообразований в течение 2 лет до включения (за исключением радикально пролеченной базальноклеточной карциномы кожи и/или радикально резецированного рака шейки матки in situ),
• Текущее участие в исследовании исследуемого агента или в период исключения
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти состояния следует обсудить с пациентом до включения в исследование;
• Больной, находящийся под судебной защитой (попечительством, попечительством) и (или) лишенный свободы,
• Планируемая хирургическая процедура в течение первого месяца лечения или любая процедура, которая может изменить сроки введения регорафениба в течение первого месяца лечения,
• Предыдущее воздействие регорафениба,
• Предшествующее применение другого антиангиогенного лечения, кроме бевацизумаба и афлиберцепта,
• Полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD),
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата,
• Беременные или кормящие грудью субъекты,
• Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия (симптоматика стенокардии в покое),
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес),
• Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата,
• Нарушения сердечного ритма, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-адреноблокаторы или дигоксин),
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое давление >100 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение) или гипертонический криз в анамнезе, или гипертоническая энцефалопатия
• Плевральный выпот или асцит, вызывающие нарушение дыхания (≥ одышка 2 степени по CTCAE),
• Текущая инфекция >2 степени CTCAE V5,
• Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ),
• Активный гепатит В или С или хронический гепатит В или С, требующий лечения противовирусной терапией,
• Субъекты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лекарствах,
• История аллотрансплантации органов,
• Субъекты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести,
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата,
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости,
• История абдоминального свища, перфорации ЖКТ, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения,
• Дегидратация CTCAE v5 степени ≥1,
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательному веществу в составе,
• Интерстициальное заболевание легких с продолжающимися признаками или симптомами,
• Стойкая протеинурия 3 степени CTCAE (>3,5 г/24 часа),
• Субъект не может глотать пероральные лекарства,
• Любое состояние мальабсорбции, нерешенная токсичность выше, чем CTCAE (V5), степень 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции, гипотиреоза и индуцированной оксалиплатином нейропатии ≤ степени 2,
• Системная противораковая терапия, включая цитотоксическую терапию, ингибиторы сигнальной трансдукции, иммунотерапию и гормональную терапию во время этого исследования или в течение 3 недель,
• Лечение любым другим исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней до включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ АСПИРИНА,
• Одновременное применение препаратов, потенциально взаимодействующих с регорафенибом, т.е. Индукторы/ингибиторы CYP3A4, CYP2C9 или UGT1A9.