Regorafenib metronomikus kemoterápiákkal és alacsony dózisú aszpirin kombinációban áttétes vastag- és végbélrák esetén (REPROGRAM-01)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt, metasztatikus vastag- és végbélrákban szenvedő betegek, akik korábbi standard kezelések (5FU, CPT11, oxaliplatin, anti-VEGF és anti-EGFR terápia, ha KRAS és NRAS WT) után progresszióban vannak, vagy nem tekinthetők jelöltnek ezekre a kezelésekre
• A várható élettartam legalább 3 hónap
• 18 év feletti nő vagy férfi
• Teljesítmény állapota = 0 vagy 1 (1. melléklet)
• A RECIST v1.1 (szkenner vagy MRI) szerint meghatározott mérhető betegség (2. melléklet)

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció.

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl; abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
  2. A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a felső normálértéknek (ULN), szérum alkalikus foszfatáz < 5-szöröse a normálérték felső határának, aminotranszferázok (AST/ALT) ≤ 3 × ULN májmetasztázis hiányában vagy ≤ 5, ha májelváltozások vannak
  3. Cockcroft glomeruláris filtrációs sebesség > 50 ml/perc
  4. Proteinuria
• Egy cm-nél nagyobb képalkotó célnak láthatónak kell lennie a CT-n,
• Nincs ellenjavallat a jód kontrasztanyag beadása CT során
• Fogamzóképes nőbetegeknél negatív terhességi teszt a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül. A férfiaknak és a nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során (adott esetben),
• Aláírt és keltezett tájékozott beleegyezés,
• Képes betartani a vizsgálati protokollt, a vizsgáló megítélése szerint.
• Regisztrálás a nemzeti egészségügyi rendszerben (beleértve a CMU-t is).

Kizárási kritériumok:

• További rosszindulatú daganat diagnosztizálása a felvételt megelőző 2 éven belül (kivéve a gyógyítólag kezelt bőr bazálissejtes karcinómát és/vagy gyógyítólag reszekált in situ méhnyakrákot),
• Jelenlegi részvétel egy vizsgálati ügynök vizsgálatában vagy a kizárás időszakában
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel, mielőtt bevonják a vizsgálatba;
• Bírói védelem alatt álló (gondnoki felügyelet, nevelés) és/vagy szabadságától megfosztott beteg,
• a kezelés első hónapjában tervezett sebészeti beavatkozás, vagy bármely olyan eljárás, amely megváltoztathatja a regorafenib adagolásának időpontját a kezelés első hónapjában,
• A regorafenib korábbi expozíciója,
• A bevacizumabon és az aflibercepten kívül más antiangiogén kezelésnek való korábbi expozíció,
• a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) teljes hiánya,
• Nagy sebészeti beavatkozás, nyitott biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 napon belül,
• Terhes vagy szoptató alanyok,
• Pangásos szívelégtelenség ≥ New York Heart Association (NYHA) 2. osztály, instabil angina (anginás tünet nyugalmi állapotban),
• Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött),
• Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt,
• antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok (béta-blokkolók vagy digoxin megengedettek),
• Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm az optimális orvosi kezelés ellenére), vagy a kórtörténetben szereplő hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• légzészavart okozó pleurális folyadékgyülem vagy ascites (≥ CTCAE 2-es fokozatú nehézlégzés),
• Folyamatos fertőzés > 2. fokozatú CTCAE V5,
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert története,
• Aktív hepatitis B vagy C vagy krónikus hepatitis B vagy C, amely vírusellenes kezelést igényel,
• Gyógyszeres kezelést igénylő görcsrohamban szenvedő betegek,
• A szerv allograft története,
• Azok az alanyok, akiknek bizonyítéka vagy a kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel, súlyosságától függetlenül,
• a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül ≥ CTCAE 3. fokozatú vérzéses esemény,
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés,
• Hasi fisztula, GI-perforáció, intraabdominalis tályog vagy aktív GI-vérzés a kórelőzményben a felvételt megelőző 6 hónapon belül,
• Kiszáradás CTCAE v5 fokozat ≥1,
• ismert túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel, vizsgálati gyógyszercsoporttal vagy a készítmény segédanyagával szemben,
• Intersticiális tüdőbetegség folyamatos jelekkel vagy tünetekkel,
• 3. fokozatú CTCAE tartós proteinuria (>3,5 g/24 óra),
• Az alany nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket,
• Bármilyen felszívódási zavar, a CTCAE-nél (V5) magasabb megoldatlan toxicitás 1. fokozat, bármely korábbi kezelésnek/eljárásnak tulajdonítható, kivéve az alopecia, a hypothyreosis és az oxaliplatin által kiváltott neuropátia ≤ 2. fokozat,
• Szisztémás rákellenes terápia, beleértve a citotoxikus terápiát, a jelátvitel-gátlókat, az immunterápiát és a hormonterápiát a vizsgálat során vagy 3 héten belül,
• Bármilyen más vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül, KIVÉVE az ASPIRIN,
• A regorafenibbel potenciálisan kölcsönhatásba lépő gyógyszerek együttes alkalmazása, pl. CYP3A4, CYP2C9 vagy UGT1A9 induktorok/inhibitorok.