Regorafenib en association avec des chimiothérapies métronomiques et de l'aspirine à faible dose dans le cancer colorectal métastatique (REPROGRAM-01)

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé en progression après des traitements standards antérieurs (5FU, CPT11, oxaliplatine, traitement anti-VEGF et anti-EGFR si KRAS et NRAS WT), ou non considérés comme candidats à ces traitements
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Femme ou homme âgé de plus de 18 ans
• Statut de performance = 0 ou 1 (Annexe 1)
• Maladie mesurable définie selon RECIST v1.1 (scanner ou IRM) (Annexe 2)

• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins.

  1. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; plaquettes ≥ 100 x 109/L
  2. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois la valeur normale supérieure (LSN), phosphatase alcaline sérique < 5 fois la LSN, aminotransférases (AST/ALT) ≤ 3 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou ≤ 5 si présence de lésions hépatiques
  3. Débit de filtration glomérulaire Cockcroft > 50 ml/min
  4. Protéinurie
• La cible d'imagerie supérieure à un cm doit être visible au scanner,
• Pas de contre-indication à l'injection de produit de contraste iodé au scanner
• Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les hommes et les femmes sont tenus d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude (le cas échéant),
• Consentement éclairé signé et daté,
• Capacité à se conformer au protocole d'étude, au jugement de l'investigateur.
• Inscription dans un système national de santé (CMU incluse).

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de tumeur maligne complémentaire dans les 2 ans précédant l'inclusion (exception carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou cancer du col de l'utérus in situ réséqué curativement),
• Participation actuelle à une étude d'un agent expérimental ou à la période d'exclusion
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inclusion dans l'essai ;
• Patient sous protection judiciaire (curatelle, tutelle) et/ou privé de liberté,
• Intervention chirurgicale prévue dans le premier mois de traitement ou toute intervention susceptible de modifier le moment de l'administration du régorafénib au cours du premier mois de traitement,
• Exposition antérieure au régorafenib,
• Exposition antérieure à d'autres traitements anti-angiogéniques que le bevacizumab et l'aflibercept,
• Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude,
• Sujets enceintes ou allaitantes,
• Insuffisance cardiaque congestive ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2, angor instable (symptôme angineux au repos),
• Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (débuté au cours des 3 derniers mois),
• Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude,
• Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés),
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou pression diastolique > 100 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale), ou antécédents de crise hypertensive, ou d'encéphalopathie hypertensive
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (dyspnée ≥ CTCAE grade 2),
• Infection en cours > grade 2 CTCAE V5,
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH),
• Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par antiviral,
• Sujets souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments,
• Histoire de l'allogreffe d'organe,
• Sujets présentant des preuves ou des antécédents de toute diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité,
• Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude,
• Plaie grave, ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée,
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'hémorragie digestive active dans les 6 mois précédant l'inclusion,
• Déshydratation Grade CTCAE v5 ≥1,
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, classes de médicaments à l'étude ou excipient dans la formulation,
• Pneumopathie interstitielle avec signes ou symptômes persistants,
• Protéinurie persistante de grade CTCAE 3 (> 3,5 g/24 heures),
• Sujet incapable d'avaler des médicaments oraux,
• Toute condition de malabsorption, toxicité non résolue supérieure à CTCAE (V5) Grade 1 attribuée à tout traitement/procédure antérieur à l'exclusion de l'alopécie, de l'hypothyroïdie et de la neuropathie induite par l'oxaliplatine ≤ Grade 2,
• Thérapie anticancéreuse systémique comprenant la thérapie cytotoxique, les inhibiteurs de la transduction du signal, l'immunothérapie et l'hormonothérapie pendant cet essai ou dans les 3 semaines,
• Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude, SAUF pour l'ASPIRINE,
• Co-administration de médicaments pouvant interagir avec le régorafénib, c'est-à-dire Inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou de l'UGT1A9.