Исследование фазы 2 по оценке безопасности и иммуногенности двух кандидатов на пероральную полиовирусную вакцину
Фаза 2, частичное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование для оценки безопасности и иммуногенности двух новых живых аттенуированных пероральных полиовакцин серотипа 2-кандидатов у здоровых взрослых, ранее вакцинированных пероральной полиовакциной (ОПВ) или инактивированной полиовакциной ( ИПВ), по сравнению с историческими контрольными группами, получавшими ОПВ2 Сэбин или плацебо
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Две вакцины-кандидаты нОПВ2 были разработаны как аттенуированные полиовирусы серотипа 2, полученные из модифицированного клона инфекционной комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (кДНК) Сэбина 2. nOPV2-кандидат 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3) и nOPV2-кандидат 2 (S2/S15domV/CpG40) были созданы путем модификации последовательности рибонуклеиновой кислоты (РНК) Sabin-2 для улучшения фенотипической стабильности и уменьшения склонности штаммов к возврат к вирулентности. В конечном итоге новая вакцина будет лицензирована по трем критериям: профиль безопасности, аналогичный лицензированной в настоящее время моновалентной ОПВ2 (мОПВ2) штамма Сэбина, не худшая иммуногенность и сниженный возврат к вирулентности.
Из-за отзыва моновалентной пероральной полиовакцины Сэбина типа 2 и запрета на ее использование с апреля 2016 г., задолго до появления нОПВ2 для клинических испытаний, прямое сравнение нОПВ2 и мОПВ2 невозможно. По этим причинам были проведены испытания фазы 4 с мОПВ2 Сэбин для получения контрольных данных по безопасности и иммуногенности, с которыми будут оцениваться и сравниваться данные для нОПВ2 в последующих исследованиях фазы I и II. Исследования фазы 4 мОПВ2 компании Sabin были разработаны таким образом, чтобы соответствовать ожидаемому дизайну исследований нОПВ2 фазы 1 и 2 в отношении общего дизайна, включая аналогичные когорты исследований.
Это исследование предназначено для оценки безопасности и иммуногенности двух новых кандидатов ОПВ типа 2 у взрослых перед тестированием на детях младшего возраста, а затем на младенцах. В исследование будут включены как взрослые, вакцинированные ОПВ, так и вакцинированные ИПВ, для получения данных о безопасности и иммуногенности, имеющих отношение к решению перейти к будущим исследованиям с тестированием детей, которые не подвергались воздействию ОПВ2. Основные цели исследования включают общую безопасность и иммуногенность двух вакцин-кандидатов, в первую очередь на основе сравнения с историческими данными, полученными в фазе 4 исследования мОПВ2 Сэбин для субъектов, вакцинированных ОПВ, с целью установления не меньшей иммуногенности и приемлемости. профиль безопасности. Оценка общей безопасности двух вакцин-кандидатов у участников, вакцинированных только ИПВ, будет основываться на сравнении с данными группы плацебо.
Контрольное исследование фазы 4 (UAM1), используемое для сравнения в этом исследовании, зарегистрировано в EudraCT (2015-003325-33). Участниками были здоровые взрослые в возрасте 18-50 лет с задокументированным анамнезом не менее трех прививок от полиомиелита, включая ОПВ, и им случайным образом назначали одну или две дозы моновалентной ОПВ2. В период с января по март 2016 г. было отобрано 100 добровольцев, которым случайным образом было назначено введение одной или двух доз моновалентной ОПВ2 (n=50 в каждой группе).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Ghent, Бельгия, 9000
- CEVAC, Center for Vaccinology, Ghent University Hospital
-
-
Antwerp
-
Wilrijk, Antwerp, Бельгия, 2610
- Centre for the Evaluation of Vaccination, Vaccine & Infectious Disease Institute, University of Antwerp
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Для групп 1, 2, 3 и 4: здоровые мужчины или женщины в возрасте от 18 до 50 лет включительно, получившие ранее не менее 3 доз ОПВ более чем за 12 месяцев до начала исследования;
- Для групп 5, 6 и 7: здоровые мужчины или женщины в возрасте от 18 до 50 лет включительно, получившие ранее не менее 3 доз ИПВ более чем за 12 месяцев до начала исследования;
- Проживание в Бельгии;
- В хорошем физическом и психическом здоровье, как определено на основе истории болезни и общего медицинского осмотра, проведенного в День 0;
- Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и до 3 месяцев после последней дозы вакцины;
- Готовы соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе;
- Форма информированного согласия (ICF) и Кодекс поведения, подписанные субъектом добровольно перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, что указывает на то, что субъект понимает цель любых процедур, необходимых для исследования, и готов участвовать в исследовании.
Критерий исключения:
- Состояние, которое, по мнению Исследователя, может поставить под угрозу благополучие субъекта или ход исследования или помешать субъекту выполнить или выполнить какие-либо требования исследования;
- Для групп 5, 6 и 7: когда-либо получали ОПВ в прошлом;
- Любые поездки в страны, эндемичные по полиомиелиту, или страны, в которых имеются данные о недавней (в течение последних 6 месяцев) циркуляции дикого полиовируса или полиовируса вакцинного происхождения в течение всего периода исследования;
- Профессиональное ведение продуктов питания, общественного питания или производства продуктов питания в течение всего срока обучения;
- Болезнь Крона или язвенный колит или обширное хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, сопровождающееся значительной потерей или резекцией кишечника;
- известная аллергия, гиперчувствительность или непереносимость исследуемой вакцины или плацебо, любого из их компонентов или любых антибиотиков;
- Любое подтвержденное или подозреваемое иммуносупрессивное или иммунодефицитное состояние (включая инфицирование вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], инфекции гепатита В или С или уровень общего сывороточного иммуноглобулина А [IgA] ниже лабораторного нижнего предела нормы [LLN]);
- Будет иметь бытовой или профессиональный контакт с известными людьми с ослабленным иммунитетом или людьми без полной вакцинации против полиомиелита (т. полная серия первичной иммунизации младенцев), т.е. присмотр за детьми в течение всего срока обучения;
- неонатальные медсестры или другие лица, имеющие профессиональный контакт с детьми в возрасте до 6 месяцев в течение всего периода исследования;
- Хроническое введение (т. е. более 14 дней) иммунодепрессантов или других иммуномодулирующих препаратов в течение 6 месяцев до первой дозы вакцины или запланированное применение во время исследования. Например, для кортикостероидов это означает преднизолон или его эквивалент в дозе ≥ 0,5 мг/кг/день (ингаляционные и местные стероиды разрешены, тогда как внутрисуставные и эпидуральные инъекции/введение стероидов не разрешены);
- Наличие противопоказаний к введению исследуемой вакцины в День 0: острое тяжелое лихорадочное заболевание, которое Исследователь считает противопоказанием для вакцинации, или постоянная диарея или рвота;
- Признаки злоупотребления наркотиками или чрезмерного употребления алкоголя в день 0 (мужчины: > 21 единиц в неделю; женщины > 14 единиц в неделю);
- Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста будут проходить анализ мочи на беременность при каждом посещении вакцинации. Субъекты с положительным тестом на беременность будут исключены;
- Участие в другом клиническом исследовании в течение 28 дней до включения в это исследование или получение любого исследуемого продукта (лекарства или вакцины), кроме исследуемой вакцины, в течение 28 дней до первого введения исследуемой вакцины, или запланированное использование в течение периода исследования;
- Введение любой вакцины, кроме исследуемой вакцины, в течение 28 дней до первой дозы исследуемой вакцины и в течение всего периода исследования;
- введение любой вакцины против полиомиелита в течение 12 месяцев до начала исследования;
- Переливание любого продукта крови или применение иммуноглобулинов в течение 4 недель до первого введения исследуемой вакцины или во время исследования;
- Субъект является сотрудником Исследователя или исследовательского центра, принимающим непосредственное участие в предлагаемом исследовании или других исследованиях под руководством этого Исследователя или исследовательского центра, или является членом семьи сотрудника или Исследователя, или был субъектом исследования в исторические контрольные исследования UAM1 или UAT1 или в исследовании UAM4a (NCT03430349);
- Наличие члена семьи или домохозяйства, участвующего в исследовании CVIA 065 (NCT04232943) или являющегося субъектом исследования CVIA 065.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: ПРОФИЛАКТИКА
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЙ
- Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа 1: Одна доза новой ОПВ2-кандидат 1
Участники, ранее вакцинированные оральной вакциной против полиомиелита (ОПВ), получили одну дозу новой ОПВ2-кандидата 1 в День 0, введенную перорально в виде шести капель (всего 0,3 мл; примерно 10⁶ 50% инфекционных единиц дозы клеточной культуры [CCID50]).
|
Живой аттенуированный полиовирус серотипа-2, полученный из модифицированного инфекционного клона кДНК Сэбина типа-2 и размноженный в клетках Vero; кандидат 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3). Модификации включали следующее:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа 2: Две дозы новой ОПВ2-кандидата 1
Участники, ранее вакцинированные ОПВ, получили две дозы нового кандидата ОПВ2 с интервалом в 28 дней (день 0 и день 28), введенные перорально в виде шести капель (всего 0,3 мл; примерно 10⁶ CCID50).
|
Живой аттенуированный полиовирус серотипа-2, полученный из модифицированного инфекционного клона кДНК Сэбина типа-2 и размноженный в клетках Vero; кандидат 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3). Модификации включали следующее:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа 3: Одна доза новой ОПВ2-кандидат 2
Участники, ранее вакцинированные ОПВ, получили одну дозу новой ОПВ2-кандидата 2 в день исследования 0, введенную перорально в виде шести капель (всего 0,3 мл; примерно 10⁶ CCID50).
|
Живой аттенуированный полиовирус серотипа-2, полученный из модифицированного инфекционного клона кДНК Сэбина типа-2 и размноженный в клетках Vero; кандидат 2 (S2/S15domV/CpG40). Модификации включали следующее:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа 4: Две дозы новой ОПВ2-кандидата 2
Участники, ранее вакцинированные ОПВ, получили две дозы нового кандидата ОПВ2 2 с интервалом в 28 дней (день 0 и день 28), введенные перорально в виде шести капель (всего 0,3 мл; примерно 10⁶ CCID50).
|
Живой аттенуированный полиовирус серотипа-2, полученный из модифицированного инфекционного клона кДНК Сэбина типа-2 и размноженный в клетках Vero; кандидат 2 (S2/S15domV/CpG40). Модификации включали следующее:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа 5: Две дозы новой ОПВ2-кандидата 1
Участники, ранее вакцинированные инактивированной вакциной против полиомиелита (IPV), получили две дозы нового кандидата OPV2 1 с интервалом в 28 дней (день 0 и день 28), введенные перорально в виде шести капель (всего 0,3 мл; приблизительно 10⁶ CCID50).
|
Живой аттенуированный полиовирус серотипа-2, полученный из модифицированного инфекционного клона кДНК Сэбина типа-2 и размноженный в клетках Vero; кандидат 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3). Модификации включали следующее:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа 6: Две дозы новой ОПВ2-кандидата 2
Участники, ранее вакцинированные ИПВ, получили две дозы нового кандидата ОПВ2 2 с интервалом в 28 дней (день 0 и день 28), введенные перорально в виде шести капель (всего 0,3 мл; приблизительно 10⁶ CCID50).
|
Живой аттенуированный полиовирус серотипа-2, полученный из модифицированного инфекционного клона кДНК Сэбина типа-2 и размноженный в клетках Vero; кандидат 2 (S2/S15domV/CpG40). Модификации включали следующее:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Группа 7: две дозы плацебо
Участники, ранее вакцинированные ИПВ, получили две дозы плацебо с интервалом в 28 дней (день 0 и день 28), которые вводили перорально в виде шести капель (всего 0,3 мл).
|
сахарный сироп, пропиленгликоль (Sirupus simplex, Propylenglycolum, Европейская фармакопея)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с серьезными нежелательными явлениями (СНЯ) и тяжелыми нежелательными явлениями
Временное ограничение: До 42 дней после каждой вакцинации
|
СНЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе соответствует любому из следующих условий:
Запрошенное НЯ — это предварительно выбранный признак или симптом, который возникал в течение 7 дней после каждой дозы, тогда как нежелательные НЯ регистрировались на протяжении всего исследования. Запрашиваемые НЯ включали головную боль, утомляемость, миалгию, артралгию, парестезию, анестезию, паралич, тошноту, рвоту, диарею, боль в животе и лихорадку. Тяжелое НЯ — это НЯ, препятствующее нормальной повседневной деятельности и не классифицированное как СНЯ. Связанное НЯ — это НЯ, которое, по мнению исследователя, вероятно или возможно вызвано исследуемой вакциной, что означает наличие разумной временной связи или НЯ, не связанное с другими состояниями. |
До 42 дней после каждой вакцинации
|
|
Уровень серопротекции после однократной дозы новой ОПВ2 у бывших реципиентов ОПВ
Временное ограничение: Исходный уровень (0-й день до вакцинации) и 28-й день
|
Уровень серопротекции определяли как процент участников с титрами нейтрализующих антител против полиовируса типа 2 ≥ 1:8. Нейтрализующие антитела против полиовируса типа 2 определяли с использованием стандартного анализа микронейтрализации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (WHO EPI GEN 93.9). Нижний предел количественного определения (НПКО) составлял 5,7, а верхний предел количественного определения (ВПКО) — 1448. |
Исходный уровень (0-й день до вакцинации) и 28-й день
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Число бывших реципиентов ОПВ, у которых возникли предполагаемые нежелательные явления в течение 7 дней после вакцинации новой ОПВ2
Временное ограничение: До 7 дней после каждой дозы (день 0-7 после дозы 1 и день 28-35 после дозы 2)
|
Участникам было предложено заполнить 7-дневные дневниковые карточки, в которых запрашивались системные нежелательные явления и ежедневная оральная температура. Запрашиваемые события включали отдельные признаки и симптомы, включая головную боль, утомляемость, миалгию, артралгию, парестезию, анестезию, паралич, тошноту, рвоту, диарею и боль в животе, или лихорадку, определяемую как температура 37,5°C или выше. НЯ были классифицированы как легкие (легко переносимые с минимальным дискомфортом или температурой от 37,5°C до 38,0°C), умеренные (достаточно дискомфортные, чтобы мешать нормальной повседневной деятельности, или температура от 38,1°C до 39,0°C) или тяжелые (препятствующие нормальной повседневной деятельности). активности или температуры выше 39,0°C). НЯ оценивались исследователем на предмет причинно-следственной связи. Вероятно, родство предполагает, что существует разумная временная последовательность НЯ с введением вакцины, и, по клиническому суждению исследователя, вполне вероятно, что существует причинно-следственная связь между введением вакцины и НЯ, |
До 7 дней после каждой дозы (день 0-7 после дозы 1 и день 28-35 после дозы 2)
|
|
Количество бывших реципиентов ИПВ с предполагаемыми нежелательными явлениями после вакцинации новой ОПВ2
Временное ограничение: 7 дней после введения дозы (день 0-7 после введения дозы 1 и 28-35 день после введения дозы 2)
|
Участникам было предложено заполнить 7-дневные дневниковые карточки, в которых запрашивались системные нежелательные явления и ежедневная оральная температура. Запрашиваемые события включали отдельные признаки и симптомы, включая головную боль, утомляемость, миалгию, артралгию, парестезию, анестезию, паралич, тошноту, рвоту, диарею и боль в животе, или лихорадку, определяемую как температура 37,5°C или выше. НЯ были классифицированы как легкие (легко переносимые с минимальным дискомфортом или температурой от 37,5°C до 38,0°C), умеренные (достаточно дискомфортные, чтобы мешать нормальной повседневной деятельности, или температура от 38,1°C до 39,0°C) или тяжелые (препятствующие нормальной повседневной деятельности). активности или температуры выше 39,0°C). НЯ оценивались исследователем на предмет причинно-следственной связи. Вероятно, родство предполагает, что существует разумная временная последовательность НЯ с введением вакцины, и, по клиническому суждению исследователя, вполне вероятно, что существует причинно-следственная связь между введением вакцины и НЯ, |
7 дней после введения дозы (день 0-7 после введения дозы 1 и 28-35 день после введения дозы 2)
|
|
Количество участников с нежелательными нежелательными явлениями
Временное ограничение: До 42 дней после каждой вакцинации
|
Нежелательные события включали в себя другие признаки и симптомы, о которых участники сообщали до конца исследования. Каждое нежелательное НЯ оценивалось по 3-балльной шкале возрастающей интенсивности:
|
До 42 дней после каждой вакцинации
|
|
Количество бывших реципиентов ОПВ с клинически значимыми лабораторными отклонениями в течение 28 дней после каждой вакцинации
Временное ограничение: День 0, День 7, День 14 и День 28 для групп 1-4 и День 35, День 42 и День 56 для участников групп 2 и 4.
|
Лабораторные оценки собирали с интервалом в одну неделю с 0-го по 28-й день (за исключением 21-го дня) и на 35-й, 42-й и 56-й дни для участников групп 2 и 4, получивших 2-ю дозу. Исследователь рассмотрел лабораторные значения, выходящие за пределы нормального диапазона, и оценил их клиническую значимость. Любые клинически значимые аномальные лабораторные показатели, имевшие место при любом посещении до 28 дней после первой вакцинации (в объединенных группах 1 и 2 и группах 3 и 4) и до 28 дней (56-й день) после второй дозы (группы 2 и 4). ) сообщается. |
День 0, День 7, День 14 и День 28 для групп 1-4 и День 35, День 42 и День 56 для участников групп 2 и 4.
|
|
Количество бывших реципиентов ИПВ с клинически значимыми лабораторными отклонениями в течение 28 дней после каждой вакцинации
Временное ограничение: День 0, День 7, День 14, День 28, День 35, День 42 и День 56
|
Лабораторные оценки собирались с интервалом в одну неделю с 0-го по 56-й день, за исключением 21-го и 49-го дня. Исследователь рассмотрел лабораторные значения, выходящие за пределы нормального диапазона, и оценил их клиническую значимость. Сообщается о любых клинически значимых аномальных лабораторных отклонениях, которые произошли при любом посещении до 56 дней. |
День 0, День 7, День 14, День 28, День 35, День 42 и День 56
|
|
Титры нейтрализующих антител против полиовируса типа 2 после однократной дозы новой ОПВ2
Временное ограничение: День 0 и День 28
|
Нейтрализующие антитела против полиовируса типа 2 определяли с использованием стандартного анализа микронейтрализации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (WHO EPI GEN 93.9).
Нижний предел количественного определения (НПКО) составлял 5,7, а верхний предел количественного определения (ВПКО) — 1448.
Данные были рассчитаны по log2-трансформированным титрам нейтрализаторов типа 2 и обратно преобразованы для представления ниже.
Значения, показанные как 1448, следует интерпретировать как ≥ 1448.
|
День 0 и День 28
|
|
Уровень серопротекции через 28 дней после двух доз новой ОПВ2 у бывших реципиентов ОПВ
Временное ограничение: День 56
|
Уровень серопротекции определяли как процент участников с титрами нейтрализующих антител против полиовируса типа 2 ≥ 1:8.
|
День 56
|
|
Уровень серопротекции у бывших реципиентов ИПВ
Временное ограничение: День 0, День 28 и День 56
|
Уровень серопротекции определяли как процент участников с титрами нейтрализующих антител против полиовируса типа 2 ≥ 1:8.
|
День 0, День 28 и День 56
|
|
Уровень сероконверсии после однократной дозы новой ОПВ2 у бывших реципиентов ОПВ
Временное ограничение: День 28
|
Сероконверсия определяется как переход от серонегативного к серопозитивному (титры нейтрализующих антител к полиовирусу типа 2 ≥ 1:8) или для участников, серопозитивных на исходном уровне, увеличение титра антител в ≥ 4 раза по сравнению с исходным титром.
|
День 28
|
|
Уровень сероконверсии после двух доз новой ОПВ2 у бывших реципиентов ОПВ
Временное ограничение: День 56
|
Сероконверсия определяется как переход от серонегативного к серопозитивному (титры нейтрализующих антител к полиовирусу типа 2 ≥ 1:8) или для участников, серопозитивных на исходном уровне, увеличение титра антител в ≥ 4 раза по сравнению с исходным титром.
|
День 56
|
|
Уровень сероконверсии у бывших реципиентов ИПВ
Временное ограничение: День 28 и День 56
|
Сероконверсия определяется как переход от серонегативного к серопозитивному (титры нейтрализующих антител к полиовирусу типа 2 ≥ 1:8) или для участников, серопозитивных на исходном уровне, увеличение титра нейтрализующих антител к полиовирусу типа 2 в ≥ 4 раза в течение Базовый титр.
|
День 28 и День 56
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Pierre Van Damme, Prof. MD, Centre for the Evaluation of Vaccination
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- UAM4
- 2018-001684-22 (EUDRACT_NUMBER)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Новый кандидат ОПВ2 1
-
Sonova AGWestern University, Canada; Sonova Canada Inc.Завершенный