Позиотиниб и рамуцирумаб для лечения мутантного экзона 20 EGFR стадии IV немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Пациент или уполномоченный представитель пациента должен быть готов и способен дать письменное информированное согласие и должен быть в состоянии придерживаться графика дозирования и посещений, а также соответствовать всем требованиям исследования.

  • У пациента гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), не поддающийся лечебной терапии, или НМРЛ IV стадии.
  • Документированная точечная мутация экзона 20 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или инсерционная мутация с использованием одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) диагностического теста in vitro (т. е. тест на мутацию cobas EGFR версии [v] 2 или полимеразная цепная реакция therascreen EGFR RGQ [ПЦР ]), тест, сертифицированный Законом об усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA) (например, комплексный анализ OncoMine (OCA), анализ Guardant360 [с использованием плазмы] или анализ FoundationOne), или аналогичный аккредитованный тест для ткани или плазмы
  • Метастазы в головной мозг допускаются, если они стабильны и не требуют лечения противосудорожными препаратами или возрастающими дозами стероидов.
  • Ранее нелеченные и/или любое количество предшествующих линий терапии метастатического заболевания допускаются в части увеличения дозы. Ранее нелеченные пациенты теперь допускаются к участию в исследовании, посвященном определению дозы.
  • Возраст пациента не менее 18 лет
  • У пациента имеется измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1)
  • Пациент имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
  • Пациент выздоровел после предшествующей системной терапии по поводу метастатического заболевания до степени = < 1 для негематологической токсичности (за исключением степени = < 2 периферической невропатии).
  • Лейкоциты >= 3,0 х 10^9/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) должно быть >= 1,5 x 10^9/л.
  • Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин >= 9,0 г/дл
  • Общий билирубин = <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); при наличии метастазов в печени =< 2,5 x ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза/глутамин-оксалоуксусная трансаминаза сыворотки (AST/SGOT), аланинаминотрансфераза/глутамино-пировиноградная трансаминаза сыворотки (ALT/SGPT) и гамма-глутамилтрансфераза (GGT) = < 2,5 x ULN; при наличии метастазов в печени =< 0,5 x ВГН
  • Клиренс креатинина >= 50 мл/мин
  • Адекватная функция свертывания, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) 1,5 и частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) (ЧТВ/активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) < 1,5 x ВГН. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). При приеме варфарина у пациента должно быть МНО < 3,0. Для гепарина и НМГ не должно быть активного кровотечения (т. е. кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы)
  • Пациент готов практиковать 2 формы контрацепции, одна из которых должна быть барьерным методом, с момента включения в исследование и по крайней мере до 30 дней после последней дозы исследуемой комбинации.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до зачисления. Женщинам, находящимся в постменопаузе не менее 1 года (определяется как более 12 месяцев с момента последней менструации) или подвергшимся хирургической стерилизации, этот тест не требуется.
  • Белок в моче пациента = < 1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или стандартный анализ мочи составляет >= 2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать < 1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в этом протоколе)

Критерий исключения:

• • У пациента имеется мутация EGFR T790M или другая приобретенная мутация 20-точечной экзона EGFR после предшествующего лечения ингибитором тирозинкиназы EGFR (TKI).

  • Предшествующее лечение позиотинибом или рамуцирумабом
  • Пациент одновременно получает химиотерапию, биопрепараты, иммунотерапию для лечения рака; системное противораковое лечение или экспериментальное лечение не следует применять в течение 2 недель; местная лучевая терапия при болях в костях может быть разрешена
  • Пациент имеет в анамнезе застойную сердечную недостаточность (ЗСН) класса III/IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или серьезные сердечные аритмии, требующие лечения.
  • Пациент имеет высокий риск сердечных заболеваний, как определено исследователем, может пройти либо эхокардиографию (ЭХО), либо сбор данных с несколькими воротами (MUGA) во время скрининга, и если у пациента фракция сердечного выброса <50%, пациент будет исключен.
  • У пациентки в анамнезе были другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
  • Подтверждено наличие у пациента клинически значимого или недавнего (в течение 14 дней до начала лечения) острого желудочно-кишечного заболевания, проявляющегося диареей и/или энтероколитом в качестве основного симптома (т. е. острого энтерита, мальабсорбции или общих терминологических критериев нежелательных явлений [CTCAE, версия 5.0] диарея степени 2 или выше, вызванная другой этиологией)
  • Пациент не может принимать лекарства перорально из-за нарушений или заболеваний, которые могут повлиять на функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) или синдром мальабсорбции, или процедур, которые могут повлиять на функцию желудочно-кишечного тракта, таких как гастрэктомия. , энтерэктомия или колэктомия
  • У пациента имеется активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением болезни Жильбера, бессимптомных желчных камней, метастазов в печень или стабилизированных хронических заболеваний печени). Исключаются пациенты с циррозом печени на уровне шкалы Чайлд-Пью B (или выше), печеночной энцефалопатией в анамнезе или клинически значимым асцитом в результате цирроза.
  • Пациент имеет известную гиперчувствительность к позиотинибу или рамуцирумабу.
  • У пациента есть активная неконтролируемая инфекция, сопутствующее заболевание или другое серьезное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать лечение по протоколу.
  • У пациента наблюдались желудочно-кишечные кровотечения 3-4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
  • У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия (ТЭЛА) или любая другая значимая тромбоэмболия (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до первой дозы протокола. терапия
  • У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
  • У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (> 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое в течение > 4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
  • Если у них наблюдается кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь или >= 1/2 чайной ложки) в течение 2 месяцев до первой дозы протокольной терапии или с рентгенологическими признаками внутриопухолевой кавитации или рентгенологически подтвержденными признаками инвазии крупных кровеносных сосудов или инкапсуляции раком
  • Пациент недавно перенес серьезную операцию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или небольшую операцию/установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
  • У пациента в анамнезе перфорация/фистула ЖКТ (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации
  • У пациента имеется серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии.
  • У пациента имеется мутация EGFR T790M или другая приобретенная мутация 20-й точки экзона EGFR после предшествующего лечения ингибитором EGFR-тирозинкиназы (TKI)
  • Предшествующее лечение позиотинибом или рамуцирумабом
  • Пациент одновременно получает химиотерапию, биопрепараты, иммунотерапию для лечения рака; системное противораковое лечение или экспериментальное лечение не следует применять в течение 2 недель; местная лучевая терапия при болях в костях может быть разрешена
  • Пациент имеет в анамнезе застойную сердечную недостаточность (ЗСН) класса III/IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или серьезные сердечные аритмии, требующие лечения.
  • Пациент имеет высокий риск сердечных заболеваний, как определено исследователем, может пройти либо эхокардиографию (ЭХО), либо сбор данных с несколькими воротами (MUGA) во время скрининга, и если у пациента фракция сердечного выброса <50%, пациент будет исключен.
  • У пациентки в анамнезе были другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
  • Подтверждено наличие у пациента клинически значимого или недавнего (в течение 14 дней до начала лечения) острого желудочно-кишечного заболевания, проявляющегося диареей и/или энтероколитом в качестве основного симптома (т. е. острого энтерита, мальабсорбции или общих терминологических критериев нежелательных явлений [CTCAE, версия 5.0] диарея степени 2 или выше, вызванная другой этиологией)
  • Пациент не может принимать лекарства перорально из-за нарушений или заболеваний, которые могут повлиять на функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) или синдром мальабсорбции, или процедур, которые могут повлиять на функцию желудочно-кишечного тракта, таких как гастрэктомия. , энтерэктомия или колэктомия
  • У пациента имеется активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением болезни Жильбера, бессимптомных желчных камней, метастазов в печень или стабилизированных хронических заболеваний печени). Исключаются пациенты с циррозом печени на уровне шкалы Чайлд-Пью B (или выше), печеночной энцефалопатией в анамнезе или клинически значимым асцитом в результате цирроза.
  • Пациент имеет известную гиперчувствительность к позиотинибу или рамуцирумабу.
  • У пациента есть активная неконтролируемая инфекция, сопутствующее заболевание или другое серьезное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать лечение по протоколу.
  • У пациента наблюдались желудочно-кишечные кровотечения 3-4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
  • У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия (ТЭЛА) или любая другая значимая тромбоэмболия (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до первой дозы протокола. терапия
  • У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
  • У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (> 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое в течение > 4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
  • Если у них наблюдается кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь или >= 1/2 чайной ложки) в течение 2 месяцев до первой дозы протокольной терапии или с рентгенологическими признаками внутриопухолевой кавитации или рентгенологически подтвержденными признаками инвазии крупных кровеносных сосудов или инкапсуляции раком
  • Пациент недавно перенес серьезную операцию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или небольшую операцию/установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
  • У пациента в анамнезе перфорация/фистула ЖКТ (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации
  • У пациента имеется серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии.
  • Пациентка беременна или кормит грудью
  • Пациент получает постоянную антитромбоцитарную терапию, включая дипиридамол или клопидогрел или аналогичные препараты. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сутки).
  • Наличие интерстициального заболевания легких, медикаментозного пневмонита или лучевого пневмонита при скрининге