Эффективность и безопасность пембролизумаба в комбинации с ленватинибом у пациентов с метастатической увеальной меланомой (PLUME) (PLUME)

Критерии включения:

1. Участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом метастатической увеальной меланомы (УМ).
2. (i) не получавшие лечение тебентафуспом для когорты 1 (пациенты, ранее не получавшие курс тебентафуспа) ИЛИ (ii) ранее получавшие лечение тебентафуспом для когорты 2.
3. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
4. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна выполняться при включении.
5. Участники мужского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств.

6. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции
7. Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1. поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
8. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
9. Предоставили недавно полученную (или заархивированную в течение 90 дней до C1D1, биопсия FFPE разрешена) основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного.
10. Пациенты с французским социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством, касающимся биомедицинских исследований.
11. Все другие соответствующие медицинские состояния должны быть хорошо контролируемыми и стабильными, по мнению исследователя, в течение как минимум 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
12. Иметь адекватную функцию органа, как определено в протоколе.

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения.

2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40 и CD137) для метастатической УМ.

   Напротив, допускается предшествующая терапия тебентафуспом.

3. Недавно получил предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты или биологические агенты [например, цитокины, антитела или низкомолекулярные ингибиторы киназы в течение 3 недель или нитромочевины/митомицин С в течение 6 недель] до распределения. Допускается предшествующая операция на печени или местное лечение метастазов при наличии однозначного прогрессирования.

   Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.

   Примечание. Не применять в течение по крайней мере 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления раны.

4. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
5. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Только мРНК-вакцины разрешены для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19) во время испытания.
6. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

8. Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.

   Примечание. Требование по времени не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.

9. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Визуализация головного мозга не требуется при включении, если симптомы отсутствуют. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
10. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или ленватинибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
12. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. Пациенты, нуждающиеся в системных антибиотиках для лечения инфекции, должны завершить терапию по крайней мере за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата.
14. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ при распределении не требуется.
15. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
16. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
17. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
18. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
19. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
20. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
21. Одновременный или недавний (менее чем за 1 неделю до включения) иммунодепрессант (включая кортикостероиды, превышающие 10 мг эквивалента преднизолона в день, азатиоприн); разрешен гидрокортизон в физиологических дозах;
22. Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД>150 мм рт.ст. и/или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
23. Электролитные аномалии, которые не были устранены по оценке исследователя.
24. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
25. Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
26. Субъекты с > 1+ протеинурией при анализе мочи с помощью тест-полоски, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок мочи

27. Субъекты, которые не оправились адекватно от какой-либо токсичности от других схем противоракового лечения и / или осложнений после серьезной операции до начала терапии.

    -