Effekt och säkerhet av Pembrolizumab i kombination med Lenvatinib hos patienter med metastaserande uvealt melanom (PLUME) (PLUME)

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande uvealt melanom (UM).
2. (i) Inte ha behandlats med Tebentafusp för kohort 1 (Tebentafusp-naiva patienter) ELLER (ii) tidigare ha behandlats med Tebentafusp för kohort 2.
3. Förväntad livslängd > 3 månader.
4. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG måste utföras vid inkludering.
5. Manliga deltagare måste gå med på att använda preventivmedel

6. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
   2. En WOCBP som går med på att följa preventivmedelsanvisningarna
7. Mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1. lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
8. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
9. Har tillhandahållit en nyinhämtad (eller arkiverad inom 90 dagar före C1D1, FFPE-biopsi tillåten) kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats.
10. Patienter med fransk socialförsäkring i enlighet med den franska lagen om biomedicinsk forskning
11. Alla andra relevanta medicinska tillstånd måste vara välhanterade och stabila, enligt utredarens åsikt, i minst 28 dagar före första administreringen av studieläkemedlet.
12. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet.

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före tilldelning.

2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40 och CD137) för metastaserande UM.

   Däremot är tidigare behandling med Tebentafusp tillåten.

3. Har nyligen fått tidigare systemisk anti-cancerterapi inklusive prövningsmedel eller biologiska medel [t.ex. cytokiner, antikroppar eller småmolekylära kinashämmare inom 3 veckor eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor] före tilldelning. Tidigare leveroperationer eller lokal behandling av metastaser är tillåten om det finns en entydig progression.

   Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.

   Obs: Administreras inte under minst 2 veckor efter större operation och tills adekvat sårläkning.

4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
5. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Endast mRNA-vacciner är godkända för att förhindra SARS-CoV-2-infektion (COVID-19) under prövningen.
6. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
7. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

8. Har en anamnes på en andra malignitet, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år.

   Obs: Tidskravet gäller inte deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in situ cancerformer

9. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Hjärnavbildning krävs inte vid inkluderingen om den är asymtomatisk. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
10. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller lenvatinib och/eller något av deras hjälpämnen.
11. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
12. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
13. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Patienter som behöver systemisk antibiotika för infektion måste ha avslutat behandlingen minst 1 vecka före den första dosen av studieläkemedlet.
14. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). HIV-testning krävs inte vid tilldelning.
15. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras). Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
16. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
17. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
18. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
19. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
20. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
21. Samtidiga eller nyligen (mindre än 1 vecka före inkludering) immunsuppressiva läkemedel (inklusive kortikosteroider som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter, azatioprin); hydrokortison i fysiologiska doser är tillåtet;
22. Okontrollerat blodtryck (systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg) trots en optimerad behandling med antihypertensiv medicin.
23. Elektrolytavvikelser som inte har korrigerats enligt bedömningen av utredaren.
24. Signifikant kardiovaskulär funktionsnedsättning: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet, eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling vid screening.
25. Blödning eller trombotiska störningar eller personer med risk för svår blödning. Graden av tumörinvasion/infiltration av stora blodkärl (t.ex. halspulsådern) bör övervägas på grund av den potentiella risken för svår blödning i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.
26. Försökspersoner som har > 1+ proteinuri vid testning av urinstickan om inte en 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning indikerar att urinproteinet är

27. Patienter som inte har återhämtat sig adekvat från någon toxicitet från andra anticancerbehandlingsregimer och/eller komplikationer från större operationer innan behandlingen påbörjas.

    -