Eficácia e Segurança de Pembrolizumabe em Combinação com Lenvatinibe em Pacientes com MElanoma Uveal Metastático (PLUME) (PLUME)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma uveal (UM) metastático.
2. (i) Não ter sido tratado com Tebentafusp para a coorte 1 (pacientes virgens de Tebentafusp) OU (ii) Ter sido tratado anteriormente com Tebentafusp para a coorte 2.
3. Expectativa de vida > 3 meses.
4. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada na inclusão.
5. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos

6. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas
7. Doença mensurável baseada em RECIST 1.1. lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
8. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
9. Ter fornecido um núcleo recém-obtido (ou arquivado dentro de 90 dias antes de C1D1, biópsia FFPE permitida) ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente.
10. Pacientes da Previdência Social francesa em conformidade com a lei francesa relativa à pesquisa biomédica
11. Todas as outras condições médicas relevantes devem ser bem administradas e estáveis, na opinião do investigador, por pelo menos 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
12. Ter função de órgão adequada, conforme definido no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação.

2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40 e CD137) para UM metastático.

   Em contraste, a terapia prévia com Tebentafusp é permitida.

3. Recebeu recentemente terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação ou agentes biológicos [por exemplo, citocinas, anticorpos ou inibidores de quinase de moléculas pequenas em 3 semanas ou nitrosoureas/mitomicina C em 6 semanas] antes da alocação. Cirurgia hepática prévia ou tratamento local de metástases é permitido se houver uma progressão inequívoca.

   Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

   Nota: Não administrar por pelo menos 2 semanas após cirurgia de grande porte e até cicatrização adequada da ferida.

4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
5. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Apenas as vacinas de mRNA estão autorizadas a prevenir a infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19) durante o estudo.
6. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

8. Tem uma história de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos.

   Nota: O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ

9. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. A imagem cerebral não é necessária na inclusão se assintomática. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
10. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe e/ou lenvatinibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
11. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
12. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. Os pacientes que necessitam de antibióticos sistêmicos para infecção devem ter concluído a terapia pelo menos 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). O teste de HIV não é necessário na alocação.
15. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
16. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
17. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
19. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
20. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
21. Medicamentos imunossupressores concomitantes ou recentes (menos de 1 semana antes da inclusão) (incluindo corticosteroides superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona, azatioprina); hidrocortisona em doses fisiológicas é permitida;
22. Pressão arterial não controlada (PA sistólica >150 mmHg e/ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um esquema otimizado de medicação anti-hipertensiva.
23. Anormalidades eletrolíticas que não foram corrigidas conforme avaliado pelo investigador.
24. Insuficiência cardiovascular significativa: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem.
25. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
26. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína da urina é

27. Indivíduos que não se recuperaram adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento anti-câncer e/ou complicações de cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia.

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