A pembrolizumab hatékonysága és biztonságossága lenvatinibbel kombinálva metasztatikus uvealis MElanoma betegeknél (PLUME) (PLUME)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi/nő résztvevők, akik legalább 18 évesek a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásának napján, szövettanilag megerősített metasztatikus uvealis melanoma (UM) diagnózissal.
2. (i) Nem kezelték Tebentafusp-dal az 1. kohorszban (Tebentafusp-kezelésben korábban nem részesült betegek) VAGY (ii) Korábban Tebentafusp-kezelésben részesült a 2. kohorszban.
3. Várható élettartam > 3 hónap.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a felvételkor el kell végezni.
5. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük a fogamzásgátlás használatába

6. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátló útmutatást
7. Mérhető betegség RECIST 1.1 alapján. a korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
8. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
9. Újonnan kapott (vagy a C1D1 előtti 90 napon belüli archiválást, az FFPE biopszia megengedett) mag- vagy excisiós biopsziát olyan tumorsérülésről, amelyet korábban nem sugároztak be.
10. Francia társadalombiztosítással rendelkező betegek az orvosbiológiai kutatásra vonatkozó francia törvénynek megfelelően
11. A vizsgáló véleménye szerint minden egyéb releváns egészségügyi állapotnak jól kezeltnek és stabilnak kell lennie a vizsgált gyógyszer első beadása előtt legalább 28 napig.
12. Rendelkezik a protokollban meghatározott megfelelő szervműködéssel.

Kizárási kritériumok:

1. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a kiosztás előtt 72 órán belül.

2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX 40 és CD137) metasztatikus UM esetén.

   Ezzel szemben a korábbi Tebentafusp-kezelés megengedett.

3. A közelmúltban kapott korábbi szisztémás rákellenes terápiát, beleértve a vizsgálati szereket vagy biológiai szereket [pl. citokinek, antitestek vagy kis molekulájú kináz inhibitorok 3 héten belül vagy nitrozoureák/mitomicin C 6 héten belül] az allokáció előtt. Előzetes májműtét vagy a metasztázisok helyi kezelése megengedett, ha egyértelmű a progresszió.

   Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.

   Megjegyzés: Ne alkalmazza legalább 2 hétig a nagyobb műtétet követően, és a megfelelő sebgyógyulásig.

4. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
5. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. Csak mRNS vakcinák engedélyezettek a SARS-CoV-2 fertőzés (COVID-19) megelőzésére a vizsgálat során.
6. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
7. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.

8. Második rosszindulatú daganata is szerepel a kórelőzményében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést 2 éven keresztül végezték rosszindulatú daganatra utaló jel nélkül.

   Megjegyzés: Az időigény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, in situ méhnyakrák vagy más in situ rákos megbetegedések sikeres definitív reszekción estek át.

9. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. Tünetmentesség esetén a felvételkor nincs szükség agyi képalkotásra. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (meg kell jegyezni, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
10. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van pembrolizumabbal és/vagy lenvatinibbel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
11. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
12. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
13. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel. A fertőzés miatt szisztémás antibiotikumra szoruló betegeknél a kezelést legalább 1 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt be kell fejezni.
14. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt. HIV-szűrés nem szükséges az elosztáskor.
15. Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
16. Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
17. Korábban vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
18. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
19. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
20. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
21. Egyidejű vagy közelmúltban (kevesebb, mint 1 héttel a felvétel előtt) immunszuppresszív gyógyszerek (beleértve a napi 10 mg prednizon-egyenértéket meghaladó kortikoszteroidokat, azatioprint); a hidrokortizon fiziológiás dózisokban megengedett;
22. Nem szabályozott vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm) az optimalizált vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés ellenére.
23. Elektrolit-rendellenességek, amelyeket a vizsgáló értékelése szerint nem korrigáltak.
24. Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség anamnézisében, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül, vagy szívritmuszavar, amely orvosi kezelést igényel a szűréskor.
25. Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy súlyos vérzés kockázatának kitett személyek. A tumor invázió/infiltráció mértéke a fő erekbe (pl. arteria carotis) kezelését meg kell fontolni a lenvatinib-kezelést követően a daganat zsugorodásával/nekrózisával összefüggő súlyos vérzés lehetséges kockázata miatt.
26. Azok az alanyok, akiknél > 1+ proteinuria a vizeletmérő pálca vizsgálatakor, kivéve, ha a 24 órás vizeletgyűjtés mennyiségi értékelés céljából azt jelzi, hogy a vizeletfehérje

27. Azok az alanyok, akik a terápia megkezdése előtt nem gyógyultak meg megfelelően az egyéb rákellenes kezelési rendekből származó toxicitásból és/vagy jelentős műtétek szövődményeiből.

    -