Pembrolizumab 联合 Lenvatinib 治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者 (PLUME) 的疗效和安全性 (PLUME)

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为转移性葡萄膜黑色素瘤 (UM) 的男性/女性参与者。
2. (i) 队列 1 未接受过 Tebentafusp 治疗（未接受过 Tebentafusp 治疗的患者）或 (ii) 此前曾接受过 Tebentafusp 队列 2 治疗。
3. 预期寿命> 3个月。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估必须在纳入时进行。
5. 男性参与者必须同意使用避孕措施

6. 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

   1. 不是育龄女性 (WOCBP) 或
   2. 同意遵循避孕指南的 WOCBP
7. 基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前受照射区域的病变如果已证明在此类病变中进展，则认为该病变是可测量的。
8. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
9. 已提供新获得的（或在 C1D1 之前 90 天内存档，允许 FFPE 活检）先前未照射过的肿瘤病变的核心或切除活检。
10. 符合法国有关生物医学研究的法律的法国社会保障患者
11. 根据研究者的意见，在首次给予研究药物之前至少 28 天，所有其他相关的医疗状况必须得到妥善管理和稳定。
12. 具有方案中定义的足够器官功能。

排除标准：

1. 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。

2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40 和CD137) 用于转移性 UM。

   相反，允许先前使用 Tebentafusp 进行治疗。

3. 在分配之前最近接受过全身抗癌治疗，包括研究性药物或生物制剂 [例如 3 周内的细胞因子、抗体或小分子激酶抑制剂或 6 周内的亚硝基脲/丝裂霉素 C]。 如果有明确的进展，则允许事先进行肝脏手术或局部治疗转移。

   注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。

   注意：在大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。

4. 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
5. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 在试验期间，只有 mRNA 疫苗被授权预防 SARS-CoV-2 感染 (COVID-19)。
6. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。
7. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。

8. 有第二种恶性肿瘤的病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤的证据。

   注：时间要求不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌的参与者

9. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 如果无症状，则不需要脑成像。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天。
10. 对派姆单抗和/或乐伐替尼和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
11. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
12. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
13. 有需要全身治疗的活动性感染。 需要全身性抗生素治疗感染的患者必须在研究药物首次给药前至少 1 周完成治疗。
14. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 分配时不需要进行 HIV 检测。
15. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
16. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
17. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。
18. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
19. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
20. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
21. 同时或最近（入组前不到 1 周）免疫抑制药物（包括每天超过 10 毫克泼尼松等效物、硫唑嘌呤的皮质类固醇）；允许使用生理剂量的氢化可的松；
22. 尽管采用了优化的抗高血压药物治疗方案，但血压仍未得到控制（收缩压>150 mmHg 和/或舒张压>90 mmHg）。
23. 经研究者评估尚未纠正的电解质异常。
24. 显着心血管损伤：大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风在研究药物首次给药后 6 个月内发生，或在筛选时需要药物治疗的心律失常。
25. 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的受试者。 肿瘤侵袭/浸润主要血管的程度（例如 应考虑颈动脉），因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。
26. 在尿液试纸测试中蛋白尿 > 1+ 的受试者，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白是

27. 在开始治疗前尚未从其他抗癌治疗方案的任何毒性和/或大手术并发症中充分恢复的受试者。

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