Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z lenwatynibem u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka (PLUME) (PLUME)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka (UM).
2. (i) Nieleczeni Tebentafusp w kohorcie 1 (pacjenci nieleczeni tebentafuspem) LUB (ii) Wcześniej leczeni Tebentafusp w kohorcie 2.
3. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
4. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić przy włączeniu.
5. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji

6. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji
7. Mierzalna choroba na podstawie RECIST 1.1. zmiany umiejscowione na wcześniej napromienianym obszarze uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
8. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
9. Dostarczyć nowo uzyskaną (lub archiwalną w ciągu 90 dni przed C1D1, dozwoloną biopsję FFPE) biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana.
10. Pacjenci z francuskim ubezpieczeniem społecznym zgodnie z francuskim prawem dotyczącym badań biomedycznych
11. Zdaniem badacza wszystkie inne istotne schorzenia muszą być dobrze opanowane i stabilne przez co najmniej 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
12. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem.

2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub hamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40 i CD137) dla przerzutowego UM.

   Dozwolona jest natomiast wcześniejsza terapia Tebentafusp.

3. Niedawno przed przydziałem otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane czynniki lub czynniki biologiczne [np. cytokiny, przeciwciała lub drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycyna C w ciągu 6 tygodni]. Dopuszczalna jest wcześniejsza operacja wątroby lub miejscowe leczenie przerzutów, jeśli istnieje jednoznaczna progresja.

   Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.

   Uwaga: Nie podawać przez co najmniej 2 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany.

4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Tylko szczepionki mRNA są dopuszczone do zapobiegania zakażeniu SARS-CoV-2 (COVID-19) podczas badania.
6. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
7. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

8. Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie ma dowodów na złośliwość przez 2 lata.

   Uwaga: Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ

9. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Obrazowanie mózgu nie jest wymagane przy włączeniu, jeśli nie ma objawów. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
10. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) lenwatynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
12. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
13. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci wymagający ogólnoustrojowych antybiotyków z powodu infekcji muszą zakończyć terapię co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.
14. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany przy przydzielaniu.
15. Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
16. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
17. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
18. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
19. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
20. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
21. Równoczesne lub ostatnio (mniej niż 1 tydzień przed włączeniem) leki immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy w dawce przekraczającej 10 mg na dobę w przeliczeniu na prednizon, azatioprynę); hydrokortyzon w dawkach fizjologicznych jest dozwolony;
22. Niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe >150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia hipotensyjnego.
23. Nieprawidłowości elektrolitowe, które nie zostały skorygowane w ocenie badacza.
24. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub arytmia serca wymagająca leczenia podczas badania przesiewowego.
25. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub osoby zagrożone ciężkim krwotokiem. Stopień inwazji/naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.
26. Osoby z białkomoczem > 1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu jest

27. Osoby, które nie wyzdrowiały odpowiednio po jakiejkolwiek toksyczności innych schematów leczenia przeciwnowotworowego i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rozpoczęciem terapii.

    -