Effekt og sikkerhet av Pembrolizumab i kombinasjon med Lenvatinib hos pasienter med metastatisk uveal melanom (PLUME) (PLUME)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose metastatisk uvealt melanom (UM).
2. (i) Ikke å ha blitt behandlet med Tebentafusp for kohort 1 (Tebentafusp-naive pasienter) ELLER (ii) Har tidligere blitt behandlet med Tebentafusp for kohort 2.
3. Forventet levealder > 3 måneder.
4. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering må utføres ved inkludering.
5. Mannlige deltakere må godta å bruke prevensjon

6. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen
7. Målbar sykdom basert på RECIST 1.1. lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
8. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
9. Har gitt en nyinnhentet (eller arkivert innen 90 dager før C1D1, FFPE-biopsi tillatt) kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt.
10. Pasienter med fransk trygd i samsvar med den franske loven knyttet til biomedisinsk forskning
11. Alle andre relevante medisinske tilstander må være godt håndtert og stabile, etter etterforskerens mening, i minst 28 dager før første administrasjon av studiemedikamentet.
12. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før tildeling.

2. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40 og CD137) for metastatisk UM.

   Derimot er tidligere behandling med Tebentafusp tillatt.

3. Har nylig mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler eller biologiske midler [f.eks. cytokiner, antistoffer eller småmolekylære kinasehemmere innen 3 uker eller nitrosourea/mitomycin C innen 6 uker] før tildeling. Tidligere leveroperasjoner eller lokal behandling av metastaser er tillatt dersom det er en entydig progresjon.

   Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.

   Merk: Ikke administrer i minst 2 uker etter større operasjon og før tilstrekkelig sårtilheling.

4. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
5. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Kun mRNA-vaksiner er autorisert for å forhindre SARS-CoV-2-infeksjon (COVID-19) under forsøket.
6. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
7. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

8. Har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år.

   Merk: Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in-situ kreftformer

9. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Hjerneavbildning er ikke nødvendig ved inkludering hvis asymptomatisk. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
10. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller lenvatinib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
11. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
12. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
13. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. Pasienter som trenger systemisk antibiotika for infeksjon, må ha fullført behandlingen minst 1 uke før første dose av studiemedikamentet.
14. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). HIV-testing er ikke nødvendig ved tildeling.
15. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
16. Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
17. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
18. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
19. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
20. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
21. Samtidige eller nylige (mindre enn 1 uke før inkludering) immunsuppressive medisiner (inkludert kortikosteroider over 10 mg daglig av prednisonekvivalent, azatioprin); hydrokortison i fysiologiske doser er tillatt;
22. Ukontrollert blodtrykk (systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg) til tross for et optimalisert regime med antihypertensiv medisin.
23. Elektrolyttavvik som ikke er korrigert som vurdert av utrederen.
24. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling ved screening.
25. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodårer (f. halspulsåren) bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.
26. Forsøkspersoner som har > 1+ proteinuri ved urinprøvepinnen med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinproteinet er

27. Pasienter som ikke har kommet seg tilstrekkelig fra noen toksisitet fra andre anti-kreftbehandlingsregimer og/eller komplikasjoner fra større operasjoner før behandlingsstart.

    -