Pembrolitsumabin teho ja turvallisuus yhdistelmänä lenvatinibin kanssa metastasoituneilla uveaalmelanoomapotilailla (PLUME) (PLUME)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja histologisesti vahvistetun metastaattisen uveaalisen melanooman (UM) diagnoosin.
2. (i) Ei ole hoidettu Tebentafuspilla kohortissa 1 (potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet Tebentafuspia) TAI (ii) on aiemmin hoidettu Tebentafuspilla kohortissa 2.
3. Elinajanodote > 3 kuukautta.
4. Sillä on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1. ECOG-arviointi on suoritettava sisällyttämisen yhteydessä.
5. Miesten osallistujien on suostuttava ehkäisyn käyttöön

6. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita
7. Mitattavissa oleva sairaus RECISTin perusteella 1.1. leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
8. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
9. Olet toimittanut äskettäin hankitun (tai arkiston 90 päivän sisällä ennen C1D1:tä, FFPE-biopsia sallittu) kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsiaa, jota ei ole aiemmin säteilytetty.
10. Potilaat, joilla on ranskalainen sosiaaliturva biolääketieteellistä tutkimusta koskevan Ranskan lain mukaisesti
11. Kaikkien muiden asiaankuuluvien lääketieteellisten tilojen on oltava tutkijan mielestä hyvin hoidettuja ja stabiileja vähintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
12. Heillä on riittävä elimen toiminta protokollan mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen jakoa.

2. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40 ja CD137) metastaattista UM:a varten.

   Sitä vastoin aikaisempi Tebentafusp-hoito on sallittu.

3. Hän on äskettäin saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet tai biologiset aineet [esim. sytokiinit, vasta-aineet tai pienimolekyyliset kinaasi-inhibiittorit 3 viikon sisällä tai nitrosoureat/mitomysiini C 6 viikon sisällä] ennen allokointia. Aiempi maksaleikkaus tai etäpesäkkeiden paikallinen hoito on sallittu, jos eteneminen on yksiselitteistä.

   Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.

   Huomautus: Älä käytä vähintään 2 viikkoa suuren leikkauksen jälkeen ja ennen kuin haava on parantunut riittävästi.

4. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
5. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Vain mRNA-rokotteet ovat sallittuja ehkäisemään SARS-CoV-2-infektiota (COVID-19) kokeen aikana.
6. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
7. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

8. Hänellä on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen.

   Huomautus: Aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on tehty onnistunut lopullinen ihon tyvisolusyövän, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien resektio

9. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Aivojen kuvantamista ei vaadita sisällyttämisen yhteydessä, jos se on oireeton. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
10. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai lenvatinibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
11. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
12. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
13. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Potilaiden, jotka tarvitsevat systeemisiä antibiootteja infektioon, on saatava hoito loppuun vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio ( Human Immunodeficiency Virus ). HIV-testausta ei vaadita jaon yhteydessä.
15. Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA [laadullinen]) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
16. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
17. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
18. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
19. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
20. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
21. Samanaikaiset tai äskettäin (alle 1 viikko ennen sisällyttämistä) otetut immunosuppressiiviset lääkkeet (mukaan lukien kortikosteroidit, jotka ylittävät 10 mg prednisonia vuorokaudessa, atsatiopriini); hydrokortisoni fysiologisina annoksina on sallittu;
22. Hallitsematon verenpaine (systolinen paine > 150 mmHg ja/tai diastolinen paine > 90 mmHg) optimoidusta verenpainelääkitysohjelmasta huolimatta.
23. Elektrolyyttihäiriöt, joita ei ole korjattu tutkijan arvioiden mukaan.
24. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa seulonnassa.
25. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai henkilöt, joilla on vakavan verenvuodon riski. Kasvaimen invaasion/infiltraation aste suuriin verisuoniin (esim. kaulavaltimo) tulee harkita, koska lenvatinibihoidon jälkeen on mahdollista vakavan verenvuodon riskiin, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin.
26. Potilaat, joilla on > 1+ proteinuria virtsan mittatikkutestissä, ellei 24 tunnin virtsankeruu kvantitatiivista arviointia varten osoita, että virtsan proteiini on

27. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet riittävästi mistään muiden syövänvastaisten hoito-ohjelmien aiheuttamasta toksisuudesta ja/tai suuren leikkauksen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.

    -