Účinnost a bezpečnost pembrolizumabu v kombinaci s lenvatinibem u pacientů s metastatickým uveálním MElanomem (PLUME) (PLUME)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou metastatického uveálního melanomu (UM).
2. (i) bez léčby přípravkem Tebentafusp pro kohortu 1 (pacienti bez předchozí léčby přípravkem Tebentafusp) NEBO (ii) s předchozí léčbou přípravkem Tebentafusp pro kohortu 2.
3. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
4. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG musí být provedeno při zařazení.
5. Muži musí souhlasit s užíváním antikoncepce

6. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci
7. Měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1. léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
8. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
9. Poskytněte nově získanou (nebo archivovanou do 90 dnů před C1D1, biopsie FFPE povolena) jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena.
10. Pacienti s francouzským sociálním zabezpečením v souladu s francouzským zákonem týkajícím se biomedicínského výzkumu
11. Všechny ostatní relevantní zdravotní stavy musí být podle názoru zkoušejícího dobře zvládnuty a stabilní po dobu alespoň 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
12. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením.

2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40 a CD137) pro metastatické UM.

   Naproti tomu předchozí léčba přípravkem Tebentafusp je povolena.

3. V nedávné době podstoupil systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek nebo biologických látek [např. cytokiny, protilátky nebo inhibitory kináz s malými molekulami během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů] před přidělením. Předchozí operace jater nebo lokální léčba metastáz je povolena, pokud dojde k jednoznačné progresi.

   Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

   Poznámka: Nepodávejte alespoň 2 týdny po velkém chirurgickém zákroku a do adekvátního zhojení ran.

4. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. K prevenci infekce SARS-CoV-2 (COVID-19) během studie jsou povoleny pouze mRNA vakcíny.
6. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

8. Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.

   Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in-situ karcinomu

9. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Zobrazování mozku není při zařazení vyžadováno, pokud je asymptomatické. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
10. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo lenvatinib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
12. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. Pacienti vyžadující systémová antibiotika pro infekci musí mít dokončenou terapii alespoň 1 týden před první dávkou studovaného léku.
14. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování na HIV není při přidělení vyžadováno.
15. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
16. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
17. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
18. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
19. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
20. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
21. Souběžné nebo nedávné (méně než 1 týden před zařazením) imunosupresivní léky (včetně kortikosteroidů přesahujících 10 mg denně ekvivalentu prednisonu, azathioprinu); hydrokortison ve fyziologických dávkách je povolen;
22. Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK>150 mmHg a/nebo diastolický TK>90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
23. Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny podle hodnocení zkoušejícího.
24. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.
25. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.
26. Subjekty s proteinurií > 1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je

27. Subjekty, které se před zahájením terapie adekvátně nezotavily z jakékoli toxicity z jiných protirakovinných léčebných režimů a/nebo komplikací z velkého chirurgického zákroku.

    -