Efficacité et innocuité du pembrolizumab en association avec le lenvatinib chez les patients atteints de mélanome uvéal métastatique (PLUME) (PLUME)

Critère d'intégration:

1. Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de mélanome uvéal métastatique (UM).
2. (i) Ne pas avoir été traité par Tebentafusp pour la cohorte 1 (patients naïfs de Tebentafusp) OU (ii) Avoir déjà été traité par Tebentafusp pour la cohorte 2.
3. Espérance de vie > 3 mois.
4. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée à l'inclusion.
5. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser la contraception

6. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs
7. Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions.
8. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
9. Avoir fourni une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue (ou archivée dans les 90 jours avant C1D1, biopsie FFPE autorisée) d'une lésion tumorale non irradiée auparavant.
10. Patients bénéficiant de la Sécurité sociale française conformément à la loi française relative à la recherche biomédicale
11. Toutes les autres conditions médicales pertinentes doivent être bien gérées et stables, de l'avis de l'investigateur, pendant au moins 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude.
12. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution.

2. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40 et CD137) pour UM métastatique.

   En revanche, un traitement antérieur par Tebentafusp est autorisé.

3. A récemment reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux ou des agents biologiques [par exemple, cytokines, anticorps ou inhibiteurs de petites molécules de kinase dans les 3 semaines ou nitrosourées / mitomycine C dans les 6 semaines] avant l'attribution. Une chirurgie hépatique préalable ou un traitement local des métastases est autorisé s'il existe une progression non équivoque.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque : Ne pas administrer pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu'à ce que la cicatrisation soit adéquate.

4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
5. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Seuls les vaccins à ARNm sont autorisés pour prévenir l'infection par le SRAS-CoV-2 (COVID-19) pendant l'essai.
6. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
7. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

8. A des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.

   Remarque : Le délai requis ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ

9. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. L'imagerie cérébrale n'est pas nécessaire à l'inclusion si asymptomatique. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
10. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou au lenvatinib et/ou à l'un de leurs excipients.
11. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
12. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
13. A une infection active nécessitant un traitement systémique. Les patients nécessitant des antibiotiques systémiques pour une infection doivent avoir terminé le traitement au moins 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude.
14. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage du VIH n'est pas requis lors de l'attribution.
15. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
16. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
17. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
18. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
19. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
20. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
21. Médicaments immunosuppresseurs concomitants ou récents (moins d'une semaine avant l'inclusion) (y compris corticostéroïdes dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone, azathioprine) ; l'hydrocortisone à doses physiologiques est autorisée ;
22. Tension artérielle non contrôlée (TA systolique > 150 mmHg et/ou TA diastolique > 90 mmHg) malgré un schéma thérapeutique antihypertenseur optimisé.
23. Anomalies électrolytiques qui n'ont pas été corrigées telles qu'évaluées par l'investigateur.
24. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical au moment du dépistage.
25. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Le degré d'invasion/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. carotide) doit être envisagée en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib.
26. Sujets ayant > 1+ protéinurie lors d'un test de bandelette urinaire à moins qu'une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative n'indique que la protéine urinaire est

27. - Sujets qui n'ont pas récupéré de manière adéquate de toute toxicité d'autres schémas thérapeutiques anticancéreux et/ou complications d'une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement.

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