Eficacia y seguridad de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en pacientes con MElanoma uveal metastásico (PLUME) (PLUME)

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma uveal metastásico (UM).
2. (i) No haber sido tratado con Tebentafusp para la cohorte 1 (pacientes sin tratamiento previo con Tebentafusp) O (ii) Haber sido tratado previamente con Tebentafusp para la cohorte 2.
3. Esperanza de vida > 3 meses.
4. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse en el momento de la inclusión.
5. Los participantes masculinos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos.

6. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva
7. Enfermedad medible basada en RECIST 1.1. las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
8. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
9. Haber proporcionado una biopsia central o por escisión recientemente obtenida (o archivada dentro de los 90 días antes de C1D1, se permite la biopsia FFPE) de una lesión tumoral no irradiada previamente.
10. Pacientes con Seguridad Social francesa en cumplimiento de la ley francesa relativa a la investigación biomédica
11. Todas las demás condiciones médicas relevantes deben estar bien controladas y estables, en opinión del investigador, durante al menos 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
12. Tener una función orgánica adecuada como se define en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación.

2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40 y CD137) para UM metastásico.

   Por el contrario, se permite el tratamiento previo con Tebentafusp.

3. Ha recibido recientemente una terapia anticancerosa sistémica previa que incluya agentes en investigación o agentes biológicos [p. ej., citoquinas, anticuerpos o inhibidores de la quinasa de moléculas pequeñas dentro de las 3 semanas o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas] antes de la asignación. Se permite la cirugía hepática previa o el tratamiento local de las metástasis si existe una progresión inequívoca.

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: No administrar durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente.

4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Solo las vacunas de ARNm están autorizadas para prevenir la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) durante el ensayo.
6. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.

   Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ

9. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. No se requieren imágenes cerebrales en la inclusión si es asintomático. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o lenvatinib y/o cualquiera de sus excipientes.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
12. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. Los pacientes que requieren antibióticos sistémicos para la infección deben haber completado el tratamiento al menos 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la prueba del VIH en la asignación.
15. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
16. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
17. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
19. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
20. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
21. Medicamentos inmunosupresores simultáneos o recientes (menos de 1 semana antes de la inclusión) (incluidos los corticosteroides que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona, azatioprina); se permite la hidrocortisona en dosis fisiológicas;
22. Presión arterial no controlada (TA sistólica > 150 mmHg y/o PA diastólica > 90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
23. Anomalías electrolíticas que no han sido corregidas según la evaluación del investigador.
24. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección.
25. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
26. Sujetos que tengan > 1+ proteinuria en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es

27. Sujetos que no se han recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento contra el cáncer y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.

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