Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom (PLUME) (PLUME)

Einschlusskriterien:

1. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten Aderhautmelanoms (UM) haben.
2. (i) in Kohorte 1 nicht mit Tebentafusp behandelt wurden (Tebentafusp-naive Patienten) ODER (ii) in Kohorte 2 zuvor mit Tebentafusp behandelt wurden.
3. Lebenserwartung > 3 Monate.
4. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss bei der Aufnahme durchgeführt werden.
5. Männliche Teilnehmer müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln zustimmen

6. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien zu befolgen
7. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
8. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
9. Eine neu erhaltene (oder innerhalb von 90 Tagen vor C1D1, FFPE-Biopsie erlaubte Archivierung) Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, bereitgestellt haben.
10. Patienten mit französischer Sozialversicherung gemäß dem französischen Gesetz über biomedizinische Forschung
11. Alle anderen relevanten Erkrankungen müssen nach Meinung des Prüfarztes mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments gut behandelt und stabil sein.
12. Haben Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Protokoll definiert.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat.

2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40 und CD137) für metastasiertes UM.

   Eine vorherige Therapie mit Tebentafusp ist dagegen erlaubt.

3. Hat kürzlich vor der Zuteilung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen oder biologischen Wirkstoffen [z. B. Zytokine, Antikörper oder niedermolekulare Kinaseinhibitoren innerhalb von 3 Wochen oder Nitrosoharnstoffe / Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen]. Eine vorangegangene Leberoperation oder lokale Behandlung von Metastasen ist bei eindeutigem Verlauf erlaubt.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

   Hinweis: Mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zur angemessenen Wundheilung nicht verabreichen.

4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. Nur mRNA-Impfstoffe sind zugelassen, um während der Studie eine SARS-CoV-2-Infektion (COVID-19) zu verhindern.
6. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

8. Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.

   Hinweis: Die Zeitvorgabe gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms oder eines anderen In-situ-Krebses unterzogen haben

9. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Bildgebung des Gehirns ist bei der Aufnahme nicht erforderlich, wenn asymptomatisch. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
10. Hat schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder Lenvatinib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
12. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Patienten, die wegen einer Infektion systemische Antibiotika benötigen, müssen die Therapie mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Bei der Zuteilung ist kein HIV-Test erforderlich.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
20. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
21. Gleichzeitige oder kürzliche (weniger als 1 Woche vor der Aufnahme) immunsuppressive Medikamente (einschließlich Kortikosteroide, die 10 mg Prednisonäquivalent, Azathioprin pro Tag überschreiten); Hydrocortison in physiologischen Dosen ist erlaubt;
22. Unkontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz optimierter antihypertensiver Medikation.
23. Elektrolytanomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht korrigiert wurden.
24. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordern.
25. Blutungen oder thrombotische Störungen oder Patienten mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße (z. Halsschlagader) sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie in Betracht gezogen werden.
26. Probanden mit > 1+ Proteinurie bei Urintests mit Teststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bewertung zeigt, dass das Urinprotein ist

27. Patienten, die sich vor Beginn der Therapie nicht ausreichend von Toxizitäten anderer Krebsbehandlungsschemata und/oder Komplikationen nach größeren Operationen erholt haben.

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