Efficacia e sicurezza di pembrolizumab in combinazione con lenvatinib nei pazienti con MElanoma metastatico dell'uvea (PLUME) (PLUME)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti maschi/femmine che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di melanoma uveale metastatico (UM).
2. (i) Non essere stato trattato con Tebentafusp per la coorte 1 (pazienti naive a Tebentafusp) OPPURE (ii) Essere stato precedentemente trattato con Tebentafusp per la coorte 2.
3. Aspettativa di vita > 3 mesi.
4. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita al momento dell'inclusione.
5. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di usare la contraccezione

6. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva
7. Malattia misurabile basata su RECIST 1.1. le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
8. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
9. Hanno fornito una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta (o archiviata entro 90 giorni prima di C1D1, biopsia FFPE consentita) di una lesione tumorale non precedentemente irradiata.
10. Pazienti con previdenza sociale francese in conformità con la legge francese relativa alla ricerca biomedica
11. Tutte le altre condizioni mediche rilevanti devono essere ben gestite e stabili, secondo il parere dello sperimentatore, per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
12. Avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione.

2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40 e CD137) per la messaggistica unificata metastatica.

   Al contrario, è consentita una precedente terapia con Tebentafusp.

3. - Ha recentemente ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali o agenti biologici [ad es. citochine, anticorpi o inibitori della chinasi a piccole molecole entro 3 settimane o nitrosouree/mitomicina C entro 6 settimane] prima dell'assegnazione. È consentito un precedente intervento chirurgico al fegato o il trattamento locale delle metastasi se c'è una progressione inequivocabile.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

   Nota: non somministrare per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante e fino a quando la ferita non è guarita adeguatamente.

4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
5. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Solo i vaccini a mRNA sono autorizzati a prevenire l'infezione da SARS-CoV-2 (COVID-19) durante la sperimentazione.
6. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
7. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

8. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.

   Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo la resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ

9. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. L'imaging cerebrale non è richiesto all'inclusione se asintomatico. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
10. Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
12. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. I pazienti che richiedono antibiotici sistemici per l'infezione devono aver completato la terapia almeno 1 settimana prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test HIV non è richiesto al momento dell'assegnazione.
15. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
16. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
19. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
20. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
21. Farmaci immunosoppressori concomitanti o recenti (meno di 1 settimana prima dell'inclusione) (compresi i corticosteroidi che superano i 10 mg al giorno di prednisone equivalente, azatioprin); è consentito l'idrocortisone a dosi fisiologiche;
22. Pressione arteriosa incontrollata (pressione sistolica > 150 mmHg e/o pressione diastolica > 90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
23. Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette come valutato dallo sperimentatore.
24. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo Screening.
25. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotidea) a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.
26. Soggetti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa non indichi che le proteine ​​delle urine sono

27. - Soggetti che non si sono ripresi adeguatamente da qualsiasi tossicità derivante da altri regimi di trattamento antitumorale e/o complicazioni da interventi chirurgici maggiori prima dell'inizio della terapia.

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