Effekt og sikkerhed af Pembrolizumab i kombination med Lenvatinib hos patienter med metastatisk uveal melanom (PLUME) (PLUME)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af metastatisk uvealt melanom (UM).
2. (i) Ikke at være blevet behandlet med Tebentafusp for kohorte 1 (Tebentafusp-naive patienter) ELLER (ii) at være tidligere blevet behandlet med Tebentafusp for kohorte 2.
3. Forventet levetid > 3 måneder.
4. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres ved inklusion.
5. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge prævention

6. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen
7. Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
8. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
9. Har leveret en nyligt opnået (eller arkiveret inden for 90 dage før C1D1, FFPE-biopsi tilladt) kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet.
10. Patienter med fransk socialsikring i overensstemmelse med den franske lov vedrørende biomedicinsk forskning
11. Alle andre relevante medicinske tilstande skal efter investigators mening være velbehandlede og stabile i mindst 28 dage før første administration af forsøgslægemidlet.
12. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling.

2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40 og CD137) for metastatisk UM.

   I modsætning hertil er forudgående behandling med Tebentafusp tilladt.

3. Har for nylig modtaget tidligere systemisk anti-cancerbehandling, herunder forsøgsmidler eller biologiske midler [f.eks. cytokiner, antistoffer eller små molekyler kinasehæmmere inden for 3 uger eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger] før tildeling. Forudgående leveroperation eller lokal behandling af metastaser er tilladt, hvis der er en utvetydig progression.

   Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.

   Bemærk: Må ikke administreres i mindst 2 uger efter større operation og indtil tilstrækkelig sårheling.

4. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Kun mRNA-vacciner er godkendt til at forhindre SARS-CoV-2-infektion (COVID-19) under forsøget.
6. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
7. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

8. Har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.

   Bemærk: Tidskravet gælder ikke for deltagere, som har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in-situ kræftformer

9. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Hjernebilleddannelse er ikke nødvendig ved inklusion, hvis den er asymptomatisk. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
10. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller lenvatinib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
11. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
12. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Patienter, der har behov for systemiske antibiotika for infektion, skal have afsluttet behandlingen mindst 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. HIV-test er ikke påkrævet ved tildeling.
15. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
16. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
17. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
18. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
19. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
20. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
21. Samtidig eller nylig (mindre end 1 uge før inklusion) immunsuppressiv medicin (inklusive kortikosteroider over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent, azathioprin); hydrocortison i fysiologiske doser er tilladt;
22. Ukontrolleret blodtryk (Systolisk BP >150 mmHg og/eller diastolisk BP >90 mmHg) på trods af en optimeret behandling med antihypertensiv medicin.
23. Elektrolytabnormiteter, der ikke er blevet korrigeret som vurderet af investigator.
24. Betydelig kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved screening.
25. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f. carotis arterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
26. Forsøgspersoner med > 1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er

27. Forsøgspersoner, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra nogen toksicitet fra andre anti-cancerbehandlingsregimer og/eller komplikationer fra større operationer før påbegyndelse af behandlingen.

    -