HAIC в сочетании с тозилатом донафениба и торипалимабом для лечения неоперабельной ГЦК

Критерии включения:

• Подписали форму информированного согласия, в состоянии соблюдать посещения и связанные с ними процедуры, указанные в программе;
• Возраст 18-75 лет (включая граничное значение), мужчина или женщина;
• Zubrod-ECOG-WHO набрала от 0 до 1;
• Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель;
• Обнаружение АФП в сыворотке и визуализирующее исследование соответствуют клиническим диагностическим критериям гепатоцеллюлярной карциномы Национальной комиссии здравоохранения Китайской Народной Республики. Руководство по диагностике и лечению первичного рака печени в Китае (издание 2019 г.)»;
• Оценка функции печени: класс А по Чайлд-Пью или лучше класс В (≤7 баллов);
• В соответствии с модифицированными критериями оценки эффективности солидных опухолей (mRECIST), по крайней мере, одно поражение, поддающееся измерению с помощью визуализации;
• Пациенты с недавно диагностированной гепатоцеллюлярной карциномой, которые в прошлом не подвергались местному или систематическому лечению гепатоцеллюлярной карциномы;

• Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, которые были обследованы исследователями и не имеют условий для проведения радикальной резекционной хирургии, но, как ожидается, смогут достичь радикальной резекции с помощью трансляционной терапии, включают, помимо прочего, одну из следующих ситуаций:

  1. Опухоль массивная, близка к основным внутрипеченочным протокам или вовлекает их, и ожидается, что хирургический край будет на 1 см или ближе к краю опухоли, что затрудняет выполнение резекции R0;
  2. Опухоль большая, но ограничивается целевой резекцией сегмента печени;
  3. Опухоли с карциномой крупных сосудов, такие как суппозитории карциномы первичной ветви воротной вены (не проникающие в основной ствол), суппозитории рака печеночной вены (не проникающие в нижнюю полую вену), но эмболы рака воротной вены могут быть ограничены только с одной стороны и не могут воздействовать на контралатеральную сторону;
  4. Опухолевые узлы ≥ 4, в основном сосредоточены на стороне печени;
  5. другие состояния, при которых, по мнению исследователя, радикальная резекция может быть достигнута с помощью трансляционной терапии;

• Полная функция органов и костного мозга, а также показатели лабораторных исследований в течение 7 дней до зачисления соответствуют следующим требованиям (не допускаются компоненты крови, факторы роста клеток, альбумин и другие препараты для корригирующего лечения в течение первых 14 дней с момента получения лабораторных исследований) , следующее:

  1. Анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥75×10^9/л; Содержание гемоглобина (гемоглобин, HGB) ≥80 г/л;
  2. Функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5× верхний предел нормального значения (ULN); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5×ВГН; Альбумин сыворотки ≥ 28 г/л; щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤5×ВГН;
  3. Функция почек: креатинин сыворотки (креатинин, Cr) ≤ 1,5×ВГН или клиренс креатинина (CCr) ≥ 45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Результаты анализа мочи показывают белок мочи <2+;
  4. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤2, а активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 раза выше ВПС;
  5. Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормы, также могут быть включены субъекты с общим Т3 (или FT3) и FT4 в пределах нормы;
  6. Ферментный профиль миокарда находится в пределах нормы (если исследователь комплексно полагает, что он не является клинически значимым, как простая лабораторная аномалия, его также допускают к включению);
• Субъекты женского пола детородного возраста должны пройти отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до получения первого введения исследуемого препарата (1-й день первого цикла). Если результаты теста на беременность по моче не могут быть подтверждены как отрицательные, требуется тест на беременность по крови. Женщины нерепродуктивного возраста определяются как женщины в возрасте не менее 1 года после менопаузы или подвергшиеся хирургической стерилизации или гистерэктомии;
• Если существует риск зачатия, все субъекты (будь то мужчины или женщины) должны использовать контрацепцию с годовой частотой неудач менее 1% в течение всего периода лечения до 120 дней после последнего введения исследуемого препарата для лечения.

Критерий исключения:

• Гистология содержит фибробластную гепатоцеллюлярную карциному, саркомоподобную гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и другие компоненты;
• Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ранее перенесшие радикальную резекцию и рецидивирующий рак печени;
• перенесли трансплантацию печени в прошлом;
• Ранее получали системную терапию гепатоцеллюлярной карциномы, включая таргетную лекарственную терапию, такую ​​как сорафениб, ренватиниб и ригофениб, или терапию иммуномодулирующими средствами, такими как анти-PD-1, анти-PD-L1/L2 и анти-CTLA-4, за исключением противовирусная терапия; Если пациент ранее использовал китайскую медицину с противоопухолевыми показаниями, он или она должен быть > 2 недель или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что больше) после завершения лечения и до использования этого исследования;
• До начала лечения не наблюдалось достаточного восстановления после токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством (т. е. ≤ 1 степени или достижения исходного уровня, исключая усталость или выпадение волос);
• Пациенты с метастазами в любые внепеченочные органы или лимфатические узлы, включая, помимо прочего: метастазы в легкие, метастазы в кости, метастазы в головной мозг или локальные метастазы в лимфатические узлы;
• Имеются опухоли левой и правой долей печени, такие как диффузно-множественные опухоли всей печени, опухолевая инфильтрация контралатеральных ветвей филлоскопической вены, сопутствующие суппозитории рака нижней полой вены и др. Нет потенциальной возможности трансформируемой резекции;
• Трудно контролировать печеночную энцефалопатию, гепаторенальный синдром, асцит, плевральный выпот или перикардиальный выпот;
• Активное кровотечение или нарушения коагуляции, склонность к кровотечениям или прием тромболитической, антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии;
• Обширные хирургические вмешательства (трепанация черепа, вскрытие грудной клетки или брюшной полости) или незаживающие раны, язвы или переломы, которые не зажили в течение 4 недель до введения первой дозы. Аспирационная биопсия тканей или другие малые хирургические вмешательства в течение 7 дней до первого введения, за исключением венепункции катетера с целью внутривенной инфузии;
• Наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения в течение предшествующих 4 недель или явная тенденция к кровотечению из желудочно-кишечного тракта (например, известные фокальные активные язвенные поражения, скрытая кровь в кале++, гастроскопия при персистирующей скрытой крови в кале +), или другие состояния, определенные исследователем, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение (например, тяжелое половое/пищеводное варикозное расширение вен);
• История любого артериовенозного тромбоза, эмболии или ишемии в предыдущие 6 месяцев, таких как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака;
• Перфорация желудочно-кишечного тракта, свищ или абсцесс брюшной полости в течение предшествующих 6 месяцев в анамнезе;
• Пациенты с прошлыми и текущими объективными признаками в анамнезе легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационного пневмонита, лекарственной пневмонии и тяжелых нарушений функции легких;
• ранее или в настоящее время страдающих врожденными или приобретенными иммунодефицитными заболеваниями;
• Активные аутоиммунные заболевания, требующие системной терапии, или заболевание в анамнезе в течение предыдущих 2 лет (витилиго, псориаз, алопеция или болезнь Грейвса, не требующие системного лечения в течение последних 2 лет, гипотиреоз, требующий только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, и пациенты с сахарный диабет I типа, которым требуется только заместительная терапия инсулином). Известная история первичного иммунодефицита. Только у пациентов с положительными аутоиммунными антителами необходимо подтвердить наличие аутоиммунного заболевания по мнению исследователя;
• Иммунодепрессанты применялись в течение предшествующих 4 недель, за исключением назального спрея, ингаляций или других путей местного применения глюкокортикоидов или физиологических доз системных глюкокортикоидов (т. применение глюкокортикоидов для купирования симптомов одышки при лечении астмы, хронической обструктивной болезни легких и других заболеваний;
• Аттенуированные живые вакцины были получены в течение предшествующих 4 недель или запланированы на время исследования；
• Другие злокачественные новообразования диагностируются в течение 5 лет до первой дозы, за исключением радикально излеченной кожной базально-клеточной карциномы, кожной плоскоклеточной карциномы и/или радикально резецированной карциномы in situ. Если другие злокачественные опухоли диагностированы более чем за 5 лет до введения, требуется патологоанатомическая или цитологическая диагностика внутрипеченочных поражений, чтобы определить, является ли исходное злокачественное новообразование рецидивом метастазирования в печень;
• Беременные или кормящие женщины, а также женщины с фертильностью или пациенты мужского пола, которые не желают или не могут использовать эффективные средства контрацепции;
• Нелеченый активный гепатит B (определяется как HBsAg-положительный, одновременное обнаружение копий ДНК HBV, превышающих верхний предел нормы в лаборатории на месте) Примечание: субъекты с гепатитом B, которые соответствуют следующим критериям, также могут быть зачислены: +) и/или HBcAb (+) перед первым введением, особенно если репликация ВГВ активна (ДНК ВГВ ≥1000 копий/мл или 2000 МЕ/мл), субъекты должны получать анти-ВГВ-терапию на протяжении всего периода исследуемого лечения; 2) Для субъектов с HBcAg (+) и HBsAg(-), HBsAg(-) и вирусной нагрузкой HBV (-) профилактическая анти-HBV терапия не требуется, но необходим тщательный мониторинг реактивации вируса;
• Субъекты, инфицированные активным ВГС (положительные антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения);
• Имеются какие-либо серьезные или неконтролируемые системные нарушения, такие как: 1) Наличие ишемии миокарда или инфаркта миокарда II степени, плохо контролируемых аритмий (включая интервал QTc у мужчин ≥ 450 мс, у женщин ≥ 470 мс) 2) Согласно стандарту NYHA III. к IV. сердечная недостаточность или цветное ультразвуковое исследование сердца: ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) < 50% 3) неудовлетворительный контроль артериального давления (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.); 4) Плохой контроль сахарного диабета (глюкоза крови натощак (ГНК) >10 ммоль/л); 5) Общий анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥++ и подтверждает, что количественное содержание белка в моче > 24 часов составляет 1,0 г; 6) пациенты с психическими расстройствами, которые не могут сотрудничать с лечением;
• Медицинский анамнез или данные о заболеваниях, которые могут повлиять на результаты анализов, помешать участникам участвовать в исследовании на протяжении всего исследования, аномальное лечение или результаты лабораторных анализов или другие обстоятельства, которые исследователь сочтет неподходящими для включения Исследователь рассматривает другие потенциальные риски, связанные с участием в этом исследовании изучать.