Исследование BL-B01D1, SI-B003 и BL-B01D1+SI-B003 при лечении рецидивирующего или метастатического рака шейки матки и других гинекологических злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Все субъекты добровольно участвовали в исследовании и подписали информированное согласие;
2. Женщины в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет;
3. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;
4. ЭКОГ 0-1;

5. Рецидивирующий или метастатический рак шейки матки и другие гинекологические злокачественные новообразования (включая, помимо прочего, рак шейки матки, рак эндометрия, рак яичников, рак маточной трубы), подтвержденный гистопатологией и/или цитологическим исследованием после неэффективности или непереносимости стандартного лечения или для которых стандартное лечение в настоящее время не разработано доступный:

   1. Когорта_A, Когорта_C пациенты, которые ранее не имели успеха или не переносили стандартную терапию, или которые в настоящее время не получают стандартную терапию: 1) рак шейки матки или эндометрия (или иммунотерапия PD-1/PD-L1 для подходящих пациентов, таких как MSI-H) и не подходящие для хирургия или лучевая терапия; 2) эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины; Пациенты с резистентным к препаратам платины рецидивом (менее 6 месяцев между рецидивом или прогрессированием и последним (не менее 4 циклов) предыдущей схемы на основе платины), у которых стандартная терапия оказалась неэффективной после как минимум двух линий лечения (которые могут включать пациентов с Мутация BRCA или HRD-положительные пациенты с неудачной терапией ингибитором PARP) соответствовали любому из следующих критериев. Или пациенты с чувствительным к препаратам платины рецидивом, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной (≥6 месяцев между рецидивом или прогрессированием и последней химиотерапией на основе препаратов платины, состоящей как минимум из четырех предыдущих циклов) после как минимум трех линий лечения (которые могут включать пациентов с мутацией BRCA). или HRD-позитивных, у которых терапия ингибитором PARP была неудачной). Примечание. Прогрессирование или рецидив заболевания требует подтверждения рентгенологического или клинического прогрессирования (например, цитологического отчета о новом асците или плевральном выпоте). Повышение СА125 само по себе не может использоваться в качестве критерия прогрессирования или рецидива заболевания.
   2. Когорта_B пациенты с неспособностью получать или непереносимостью по крайней мере одного предыдущего стандартного лечения или отсутствием текущего стандартного лечения; Неэффективность лечения определяли как прогрессирование заболевания во время или после системной противоопухолевой терапии.

   Под непереносимостью понимают отказ пациентов от продолжения исходной схемы из-за побочных реакций 3-4 степени после получения стандартного лечения.

   Примечание. Рецидив или прогрессирование заболевания в течение 6 мес после последней химиотерапии мультимодальной терапии рассматривали как лечение первой линии.

6. Согласие на предоставление архивных образцов опухолевой ткани (10 неокрашенных срезов (противоскользящих) хирургических препаратов (толщина 4-5 мкм)) или свежих образцов тканей из первичных или метастатических поражений в течение 3 лет. Если участники не могут предоставить образцы опухолевой ткани, они могут быть зачислены, если они соответствуют другим критериям включения и исключения, после оценки исследователя;
7. Должен иметь хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с определением RECIST v1.1; Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, могли быть включены в измеримое поражение только в том случае, если после лучевой терапии наблюдалось определенное прогрессирование заболевания;

8. Уровень функции органа должен соответствовать следующим критериям:

   1. Общий анализ крови: гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; Абсолютное количество нейтрофилов (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100×10 9 /л;
   2. Функция почек: креатинин (Кр) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (Кк) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
   3. Функция печени: общий билирубин (ТБИЛ ≤ 1,5 ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) были ≤ 2,5 ВГН, а АСТ и АЛТ были ≤ 5,0 ВГН при наличии метастазов в печени;
   4. функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5ВГН;
   5. отсутствие тяжелой сердечной дисфункции с фракцией выброса левого желудочка ≥50%;
   6. протеинурия ≤2+ или ≤1000 мг/24 ч.
9. Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии вернулась к степени ≤ 1, как определено NCI-CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных лабораторных отклонений, таких как повышение ЩФ, гиперурикемия и гипергликемия, по оценке исследователя, и токсичности без риска для безопасности, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени или снижение уровня гемоглобина ≥90 г/л по оценке исследователя);
10. Для женщин в пременопаузе с детородным потенциалом тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до начала лечения, тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным, и пациентка не должна быть в период лактации; Все зарегистрированные пациенты должны принимать адекватную барьерную контрацепцию в течение всего цикла лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение препаратом ADC с ингибитором топоизомеразы I в качестве токсина;
2. Противоопухолевую терапию, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, радикальную лучевую терапию, обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) или таргетную терапию (включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы), назначали в течение 4 недель или 5 циклов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы; Митомицин и нитрозомочевину вводили в течение 6 недель до первой дозы; Пероральные препараты фторурацила, такие как S-1, капецитабин или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы;
3. Пациенты из когорты_B и когорты_C с иммунотерапией в анамнезе и irAE степени ≥3 или иммуноассоциированным миокардитом степени ≥2 были исключены;
4. Следует исключить пациентов из когорты_B и когорты_C, принимавших иммуномедуляторы (включая, помимо прочего, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и т. д.) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата;

5. История тяжелых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

   1. тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии или атриовентрикулярная блокада Ⅲ степени, требующая клинического вмешательства;
   2. удлинение интервала QT в покое (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин);
   3. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная ангиопластика или имплантация стента, аортокоронарное/периферическое шунтирование, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы;
6. Активные аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, псориаз, требующий системного лечения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и тиреоидит Хашимото и др., исключая сахарный диабет I типа, гипотиреоз, контролируемый только заместительной терапией, кожные заболевания без системного лечения (например, при витилиго и псориазе);
7. Другие злокачественные опухоли, которые прогрессировали или требуют лечения в течение 5 лет до введения первой дозы, за исключением радикальной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, радикальной резекции карциномы in situ, такой как карцинома in situ молочной железы и рака простаты; Примечания: пациенты с локализованным раком предстательной железы низкого риска (стадия ≤T2a, оценка по шкале Глисона ≤6 и уровень ПСА <10 нг/мл при диагностике рака предстательной железы (согласно измерению), которые получили радикальное лечение и не имели биохимического рецидива специфического антигена простаты ( PSA) имели право участвовать в этом исследовании);
8. Наличие в анамнезе (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита, требующего лечения стероидами, текущего ИЗЛ/пневмонита или подозрения на ИЗЛ/пневмонит, которые нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге;

9. Перед началом исследуемого лечения предъявите:

   1. Плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак ≥ 13,3 ммоль/л)
   2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.)
   3. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
10. Нестабильный тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии, требующие медицинского вмешательства в течение 6 месяцев до скрининга; Инфузионный тромбоз был исключен;
11. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом (менингеальные метастазы). Пациенты, которые получали лечение по поводу метастазов в головной мозг (лучевая терапия или хирургическое вмешательство; пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, которые прекратили лучевую терапию или хирургическое вмешательство за 28 дней до первой дозы, подходили для исследования). Пациенты с раковым менингитом (менингеальные метастазы) были исключены, даже если они получали лечение и оценивались как стабильные. Стабильный определялся как бессимптомный, стабильный и не требующий приема стероидных препаратов в течение полных 4 недель до начала исследуемого лечения;
12. Больные с клиническими симптомами или повторным дренированием плеврального, абдоминального, тазового выпота, перикардиального выпота;
13. Пациенты с аллергией в анамнезе на рекомбинантное гуманизированное антитело или химерное антитело человека-мыши или на любые вспомогательные вещества BL-B01D1;
14. предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК);
15. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита В (количество копий ДНК HBV > 103 МЕ/мл) или активная инфекция вируса гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС и РНК ВГС > предел обнаружения);
16. Активная инфекция, требующая системного лечения, например тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и др.;
17. Участвовал в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до первой дозы (рассчитано со времени последней дозы);
18. Лица, имеющие в анамнезе злоупотребление психотропными препаратами и неспособность бросить курить или психические расстройства;
19. Иные обстоятельства, которые следователь счел неуместными для участия в судебном разбирательстве.