Комбинированное DEB-TACE, ленватиниб и пукотенлимаб как конверсионная терапия неоперабельной внутрипеченочной холангиокарциномы (CCGLC-012)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержден внутрипеченочный холангиокарцинома.
• Возраст ≥18 лет.
• Оценка статуса работоспособности ECOG 0 или 1.

• Не подходит для радикальной хирургии (включая радикальную резекцию печени, трансплантацию или абляцию печени) после оценки экспертной группы MDT по лечению гепатобилиарного рака. В частности, выполняется любое из следующих условий:

  1. Резекция R0 невозможна.
  2. у лиц без цирроза объем нормальной паренхимы печени составляет менее 30% от общего объема, или у больных с циррозом печени объем нормальной паренхимы печени составляет менее 40% от общего объема, или ICG-R15>15% .
  3. Количество поражений >1.
• Никакого предшествующего системного противоопухолевого лечения внутрипеченочной холангиокарциномы до приема первой дозы.
• Согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST V1.1), по крайней мере 1 измеримое поражение или измеримое поражение, которое явно прогрессирует (на основе критериев RECIST V1.1) после местного лечения.

• Субъекты с опухолевым тромбом воротной вены (ПВТТ):

  1. Могут быть зачислены группы Чена A и B или типы I-III Ченга.
  2. Группа Чена C или тип IV Ченга (опухолевый тромб верхней полой вены) не могут быть включены.

• Субъекты с опухолевым тромбом печеночной вены:

  1. Могут быть зарегистрированы типы VV1 и VV2.
  2. Также можно включить тип VV3 или тип I Сакамото (опухолевый тромб нижней полой вены).
  3. Тип Сакамото II (опухолевый тромб нижней полой вены, распространяющийся над диафрагмой) или тип Сакамото III (опухолевый тромб нижней полой вены, достигающий правого предсердия) не могут быть включены в исследование.
• Могут быть включены субъекты с олигометастазами вне печени: Олигометастазы вне печени определяются как до трех метастатических поражений максимум в двух органах, наибольший диаметр которых составляет 3 см.
• Оценка по Чайлд-Пью меньше или равна 7.

• Адекватная функция органов и костного мозга, при этом результаты лабораторных исследований соответствуют следующим требованиям в течение 7 дней до включения (в течение 14 дней до получения лабораторных тестов запрещено вводить компоненты крови, факторы роста клеток, альбумин или другие препараты для внутривенного или подкожного корректирующего лечения). ):

  1. Общий анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥75×10^9/л; Гемоглобин (HGB) ≥9,0 г/дл.
  2. Функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤2×верхняя граница нормального значения (ULN); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартаттрансфераза (АСТ) ≤5×ВГН; Сывороточный альбумин ≥28 г/л; Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤5×ВГН.
  3. Функция почек: сывороточный креатинин (Cr) ≤ 1,5×ULN или клиренс креатинина (CCr) ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); В анализе мочи протеинурия <2+; У пациентов с исходным анализом мочи, показывающим протеинурию ≥2+, следует провести 24-часовой сбор мочи и количественный анализ белка в 24-часовой моче <1 г.
  4. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,3 или увеличение протромбинового времени (ПВ) ≤6 секунд.
• Предполагаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• Субъектам женского пола детородного возраста или субъектам мужского пола, чьи половые партнеры находятся в детородном возрасте, необходимо принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после последнего приема препарата.
• Подписанное письменное информированное согласие и способность соблюдать посещение и связанные с ним процедуры, предусмотренные протоколом.

Критерий исключения:

• Гистологически/цитологически подтвержденная саркоматоидная внутрипеченочная холангиокарцинома, смешанная гепатоцеллюлярная карцинома и т. д.
• История печеночной энцефалопатии или трансплантации печени.
• Клинически симптоматический плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий дренирования. Могут быть включены пациенты, у которых рентгенологически обнаружен минимальный плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот без симптомов.
• Острая или хроническая активная инфекция гепатита В или С с ДНК вируса гепатита В (HBV) >2000 МЕ/мл или 10^4 копий/мл; РНК вируса гепатита С (HCV) >10^3 копий/мл; коположительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) и антитела против ВГС. В исследование могут быть включены пациенты, соответствующие вышеуказанным критериям после противовирусного лечения аналогами нуклеозидов.
• Наличие метастазов в ЦНС.
• В анамнезе кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка вследствие портальной гипертензии в течение последних 6 месяцев. Пациенты, по оценке исследователя, имеют высокий риск кровотечения.
• Любое опасное для жизни кровотечение в течение последних 3 месяцев, в том числе требующее переливания крови, хирургического вмешательства, местного лечения или постоянного медикаментозного лечения.
• Артериальные или венозные тромбоэмболические события в анамнезе в течение последних 6 месяцев, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен или любые другие серьезные тромбоэмболические события. Исключения составляют случаи образования тромбов, связанных с имплантированными венозными инфузионными портами или катетерами, а также тромбоз поверхностных вен, который стабилизировался после обычного лечения антикоагулянтами. Разрешено профилактическое применение низких доз низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/день).
• Непрерывный прием аспирина (>325 мг/день) или других известных ингибиторов функции тромбоцитов, таких как клопидогрель или тиклопидин, в течение 10 дней в течение 2 недель до приема первой дозы.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением ≥150 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением ≥100 мм рт.ст. после оптимального лечения, гипертонического криза в анамнезе или гипертонической энцефалопатии.
• Наличие любой токсичности, вызванной предыдущим лечением, которая не восстановилась до степени 0 или 1 в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI CTCAE 5.0), до приема первой дозы исследуемого препарата (за исключением алопеции, доклинических случаев). значительные и бессимптомные лабораторные отклонения).
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным эхокардиографии.
• Симптоматическая или плохо контролируемая аритмия. Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или скорректированный интервал QTc >500 мс (рассчитывается по формуле Фридериции) при скрининге.
• Тяжелая склонность к кровотечениям или нарушение коагуляции, или прием тромболитической терапии в настоящее время.
• В анамнезе: перфорация и/или свищ желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея в течение последних 6 лет. месяцы.
• Получил лучевую терапию в течение 3 недель до первой дозы исследуемого лечения. Для пациентов, получивших лучевую терапию более чем за 3 недели до первой дозы исследуемого препарата, для включения должны быть соблюдены все следующие условия: отсутствие текущей радиационной токсичности, отсутствие необходимости в кортикостероидах и исключение радиационного пневмонита, радиационного гепатита, радиационный энтерит и др.
• Анамнез или текущий диагноз легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лекарственной пневмонии, тяжелого нарушения функции легких и других заболеваний легких.
• Активный туберкулез легких, в настоящее время получающие противотуберкулезное лечение или получавшие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до введения первой дозы.
• Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2), известная инфекция сифилиса, требующая лечения.
• Активная или клинически неконтролируемая тяжелая инфекция. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до введения первой дозы, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, сепсиса или тяжелой пневмонии.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами или иммунодепрессантами) в течение 2 лет до приема первой дозы. Разрешена заместительная терапия (например, тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.). История первичного иммунодефицита. Пациенты с положительным результатом только на аутоантитела должны быть подтверждены исследователем на предмет наличия аутоиммунного заболевания.
• Использование иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы, за исключением интраназальных, ингаляционных или других местных кортикостероидов или физиологических доз системных кортикостероидов (т. е. не более 10 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов). Разрешается временное применение кортикостероидов для лечения симптомов одышки, вызванных аллергией или такими заболеваниями, как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и т. д.
• Получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первой дозы или планировали получить ее в течение периода исследования.
• Крупное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) или незаживающая рана, язва или перелом в течение 4 недель до введения первой дозы. Исключаются малые хирургические вмешательства или биопсия тканей в течение 7 дней до введения первой дозы, за исключением венозной пункции с целью внутривенной инфузии.
• Местное лечение гепатоцеллюлярной карциномы в течение 4 недель до введения первой дозы.
• Применение средств традиционной китайской медицины по противоопухолевым показаниям или препаратов с иммуномодулирующим действием (в т.ч. тимозин, интерферон, интерлейкин и др., за исключением местного применения для контроля плеврального выпота или асцита и др.) в течение 2 недель до приема первой дозы.
• Неконтролируемые/некорректируемые метаболические нарушения или другие незлокачественные неопластические заболевания органов или системные заболевания или вторичные реакции на рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости, или к наличию других состояний, которые, по мнению исследователя, , сделать регистрацию неуместной.
• Диагностика других злокачественных новообразований в течение 5 лет до первой дозы, за исключением радикально леченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально резецированной карциномы in situ. Если за более чем 5 лет до введения дозы было диагностировано другое злокачественное новообразование, даже если поражение печени соответствует клиническим диагностическим критериям EASL-ILCA для внутрипеченочной холангиокарциномы, поражение печени все равно должно быть диагностировано патологическим или цитологически, и могут быть включены те, у кого определенно внутрипеченочная холангиокарцинома. .
• Предыдущее лечение любым антителом против PD-1, антителом против PD-L1/L2, антителом против CTLA-4 или другой иммунотерапией. Предыдущее лечение таргетной терапией против VEGF и/или VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR и т. д.
• Известная аллергия на любой компонент оксалиплатина, 5-фторурацила, фолината кальция, ленватиниба или пукотенлимаба; или тяжелая аллергическая реакция на другие моноклональные антитела в прошлом.
• У пациентов диагностирована аневризма расслоения аорты, аневризма расслоения чревного ствола и верхней брыжеечной артерии.
• Получал лечение в рамках других клинических исследований в течение 4 недель до приема первой дозы.
• Беременные или кормящие женщины.
• Пациенты с системными множественными метастазами, опухолевым тромбом воротной вены, вовлекающим верхнюю брыжеечную вену, опухолевым тромбом нижней полой вены, распространяющимся над диафрагмой или достигающим правого предсердия.
• Другие острые или хронические заболевания, психические заболевания или отклонения от нормы лабораторных анализов, которые могут привести к следующим исходам: повышенный риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или вмешательство в интерпретацию результатов исследования, а также другие условия, которые, по мнению исследователя, , лишить пациента права участвовать в исследовании.