Gecombineerde DEB-TACE, Lenvatinib en Pucotenlimab als conversietherapie voor inoperabel intrahepatisch cholangiocarcinoom (CCGLC-012)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd intrahepatisch cholangiocarcinoom.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1.

• Niet geschikt voor radicale chirurgie (waaronder radicale leverresectie, levertransplantatie of ablatie) na evaluatie door de MDT-expertgroep voor de behandeling van lever- en galkanker. Concreet wordt aan elk van de volgende voorwaarden voldaan:

  1. R0-resectie is niet haalbaar.
  2. bij proefpersonen zonder cirrose is het volume van normaal leverparenchym minder dan 30% van het totale volume, of bij patiënten met cirrose is het volume van normaal leverparenchym minder dan 40% van het totale volume, of ICG-R15>15% .
  3. Aantal laesies >1.
• Geen voorafgaande systemische antitumorbehandeling voor intrahepatisch cholangiocarcinoom vóór de eerste dosis.
• Volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST V1.1), minimaal 1 meetbare laesie, of een meetbare laesie die duidelijk is gevorderd (gebaseerd op RECIST V1.1-criteria) na lokale behandeling.

• Proefpersonen met poortadertumortrombus (PVTT):

  1. Chen's groep A en B, of Cheng's type I-III kunnen worden ingeschreven.
  2. Chen's groep C of Cheng's type IV (superieure vena cava-tumortrombus) kunnen niet worden ingeschreven.

• Proefpersonen met trombus van een levervenetumor:

  1. De typen VV1 en VV2 kunnen worden ingeschreven.
  2. VV3-type of Sakamoto type I (inferieure vena cava-tumortrombus) kunnen ook worden geïncludeerd.
  3. Sakamoto type II (inferieure vena cava-tumortrombus die zich uitstrekt tot boven het middenrif) of Sakamoto type III (inferieure vena cava-tumortrombus die het rechter atrium bereikt) kunnen niet worden geïncludeerd.
• Proefpersonen met oligometastasen buiten de lever kunnen worden geïncludeerd: Oligometastasen buiten de lever worden gedefinieerd als maximaal drie metastatische laesies in maximaal twee organen, waarbij de grootste diameter 3 cm is.
• Child-Pugh-score kleiner dan of gelijk aan 7.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie, waarbij laboratoriumtestwaarden voldoen aan de volgende vereisten binnen 7 dagen voorafgaand aan opname (geen bloedbestanddelen, celgroeifactoren, albumine of andere intraveneuze of subcutane corrigerende behandelingsmedicijnen zijn toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan het verkrijgen van laboratoriumtests ):

  1. Volledig bloedbeeld: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×10^9/l; Hemoglobine (HGB) ≥9,0 g/dl.
  2. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤2×bovengrens van de normale waarde (ULN); Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransferase (AST) ≤5×ULN; Serumalbumine ≥28 g/l; Alkalische fosfatase (ALP) ≤5×ULN.
  3. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5×ULN of klaring van creatinine (CCr) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); Uit urineonderzoek blijkt proteïnurie <2+; Bij proefpersonen met urineonderzoek bij aanvang die proteïnurie ≥2+ vertoont, moet een 24-uurs urineverzameling worden uitgevoerd en een 24-uurs urine-eiwitkwantificering <1 g.
  4. Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤2,3 of verlenging van de protrombinetijd (PT) ≤6 seconden.
• Geschatte levensverwachting van ≥12 weken.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd of mannelijke proefpersonen van wie de seksuele partners in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen tijdens de gehele behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste medicatie.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming en in staat om te voldoen aan het bezoek en de bijbehorende procedures zoals vastgelegd in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Histologisch/cytologisch bevestigd sarcomatoïde intrahepatisch cholangiocarcinoom, gemengd hepatocellulair carcinoom, enz.
• Geschiedenis van hepatische encefalopathie of levertransplantatie.
• Klinisch symptomatische pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage vereist is. Patiënten met alleen radiologisch gedetecteerde minimale pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie zonder symptomen kunnen worden geïncludeerd.
• Acute of chronische actieve hepatitis B- of C-infectie, met DNA van het hepatitis B-virus (HBV) >2000 IE/ml of 10^4 kopieën/ml; hepatitis C-virus (HCV) RNA >10^3 kopieën/ml; co-positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) en anti-HCV-antilichaam. Patiënten die aan bovenstaande criteria voldoen na antivirale behandeling met nucleoside-analogen kunnen worden geïncludeerd.
• Aanwezigheid van metastasen in het centrale zenuwstelsel.
• Voorgeschiedenis van slokdarm- of maagvariceale bloedingen als gevolg van portale hypertensie in de afgelopen 6 maanden. Patiënten die door de onderzoeker zijn beoordeeld als een hoog risico op bloedingen.
• Elke levensbedreigende bloeding in de afgelopen 3 maanden, inclusief bloedingen die een bloedtransfusie, operatie of lokale behandeling of continue medicamenteuze behandeling vereisen.
• Voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of TIA, longembolie, diepe veneuze trombose of andere ernstige trombo-embolische voorvallen. Er worden uitzonderingen gemaakt voor trombosevorming gerelateerd aan geïmplanteerde veneuze infuuspoorten of katheters, of oppervlakkige veneuze trombose die is gestabiliseerd na routinematige antistollingsbehandeling. Preventief gebruik van een lage dosis heparine met laag molecuulgewicht (zoals enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
• Continu gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of andere bekende bloedplaatjesfunctieremmers zoals clopidogrel of ticlopidine gedurende 10 dagen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Ongecontroleerde hypertensie, met systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na optimale medische behandeling, voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Aanwezigheid van enige toxiciteit veroorzaakt door eerdere behandeling die niet is hersteld tot graad 0 of 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (NCI CTCAE 5.0) van het National Cancer Institute vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (exclusief alopecia, niet-klinisch significante en asymptomatische laboratoriumafwijkingen).
• Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II-IV), linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% zoals aangegeven door echocardiografie.
• Symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie. Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerd QTc >500 ms (berekend met behulp van de Fridericia-formule) bij screening.
• Ernstige bloedingsneiging of stollingsstoornis, of momenteel trombolytische therapie ondergaan.
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel, darmobstructie (inclusief onvolledige darmobstructie waarvoor parenterale voeding nodig is), uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunnedarmresectie met chronische diarree), de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree in de afgelopen 6 jaar maanden.
• Radiotherapie ontvangen binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voor patiënten die meer dan 3 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling radiotherapie hebben gekregen, moet aan alle volgende voorwaarden worden voldaan om te kunnen worden opgenomen: geen huidige stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen behoefte aan corticosteroïden en uitsluiting van stralingspneumonitis, stralingshepatitis, stralingsenteritis, enz.
• Geschiedenis of huidige diagnose van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, ernstige verslechtering van de longfunctie en andere longziekten.
• Actieve longtuberculose, die momenteel een antituberculosebehandeling krijgt, of een antituberculosebehandeling heeft ondergaan binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis.
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2 antilichaampositief), bekende syfilisinfectie die behandeling vereist.
• Actieve of klinisch ongecontroleerde ernstige infectie. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, sepsis of ernstige longontsteking.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (zoals ziektemodificerende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis. Vervangingstherapie (zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan. Geschiedenis van primaire immuundeficiëntie. Patiënten met alleen auto-antilichaampositiviteit moeten door de onderzoeker worden bevestigd of er sprake is van een auto-immuunziekte.
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, met uitzondering van intranasale, geïnhaleerde of andere lokale corticosteroïden of fysiologische doses systemische corticosteroïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden). Tijdelijk gebruik van corticosteroïden voor de behandeling van dyspneusymptomen als gevolg van allergieën of ziekten zoals astma, chronische obstructieve longziekte, enz. is toegestaan.
• U heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een levend verzwakt vaccin gekregen of u bent van plan er één te krijgen tijdens de onderzoeksperiode.
• Grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) of niet-genezen wond, zweer of breuk binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Kleine chirurgische ingrepen of weefselbiopten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, met uitzondering van veneuze puncties ten behoeve van intraveneuze infusie, zijn uitgesloten.
• Lokale behandeling van hepatocellulair carcinoom binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Gebruik van traditionele Chinese medicijnen met antitumorindicaties of geneesmiddelen met immunomodulerende effecten (waaronder thymosine, interferon, interleukine, enz., behalve voor lokaal gebruik om pleurale effusie of ascites enz. te controleren) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Ongecontroleerde/niet-corrigeerbare metabolische stoornissen of andere niet-kwaadaardige neoplastische orgaanziekten of systemische ziekten of secundaire reacties op kanker die zouden kunnen resulteren in een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de overlevingsevaluatie, of de aanwezigheid van andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker , maak inschrijving ongepast.
• Diagnose van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, met uitzondering van radicaal behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicaal gereseceerd carcinoom in situ. Als meer dan 5 jaar vóór de toediening een andere maligniteit werd gediagnosticeerd, zelfs als de leverlaesie voldoet aan de klinische diagnostische criteria van EASL-ILCA voor intrahepatisch cholangiocarcinoom, moet de leverlaesie nog steeds pathologisch of cytologisch worden gediagnosticeerd en mogen degenen die definitief een intrahepatisch cholangiocarcinoom hebben, worden geïncludeerd. .
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1/L2-antilichaam, anti-CTLA-4-antilichaam of andere immunotherapie. Eerdere behandeling met gerichte therapie tegen VEGF en/of VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR, etc.
• Bekende allergie voor één van de bestanddelen van oxaliplatine, 5-fluorouracil, calciumfolinaat, lenvatinib of pucotenlimab; of ernstige allergische reactie op andere monoklonale antilichamen in het verleden.
• Patiënten bij wie een aneurysma van de aortadissectie, de romp van de coeliakie en een dissectie-aneurysma van de superieure mesenteriale arterie zijn vastgesteld.
• Behandeling ontvangen in andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Patiënten met systemische meervoudige metastasen, tumortrombus in de poortader waarbij de superieure mesenteriale ader betrokken is, inferieure vena cava-tumortrombus die zich uitstrekt tot boven het middenrif of het rechter atrium bereikt.
• Andere acute of chronische ziekten, psychische aandoeningen of afwijkingen in laboratoriumtests die tot de volgende uitkomsten kunnen leiden: verhoogd risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksmedicijnen, of interferentie met de interpretatie van onderzoeksresultaten, en andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, , waardoor de patiënt niet meer in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek.