Kombinert DEB-TACE, Lenvatinib og Pucotenlimab som konverteringsterapi for ikke-operabelt intrahepatisk kolangiokarsinom (CCGLC-012)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet intrahepatisk kolangiokarsinom.
• Alder ≥18 år.
• ECOG ytelsesstatusscore på 0 eller 1.

• Ikke egnet for radikal kirurgi (inkludert radikal leverreseksjon, levertransplantasjon eller ablasjon) etter evaluering av MDT-ekspertgruppen for behandling av hepatobiliær kreft. Spesielt er noen av følgende betingelser oppfylt:

  1. R0 reseksjon er ikke mulig.
  2. hos personer uten cirrhose er volumet av normalt leverparenkym mindre enn 30 % av det totale volumet, eller hos pasienter med cirrhose er volumet av normalt leverparenkym mindre enn 40 % av det totale volumet, eller ICG-R15>15 % .
  3. Antall lesjoner >1.
• Ingen tidligere systemisk antitumorbehandling for intrahepatisk kolangiokarsinom før første dose.
• I henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versjon 1.1 (RECIST V1.1), minst 1 målbar lesjon, eller en målbar lesjon som tydelig har utviklet seg (basert på RECIST V1.1-kriterier) etter lokal behandling.

• Personer med portalvenetumortrombe (PVTT):

  1. Chens gruppe A og B, eller Chengs type I-III kan registreres.
  2. Chens gruppe C, eller Chengs type IV (superior vena cava tumor trombe) kan ikke registreres.

• Personer med hepatisk venetumortrombe:

  1. VV1 og VV2 typer kan registreres.
  2. VV3 type, eller Sakamoto type I (inferior vena cava tumor trombe) kan også registreres.
  3. Sakamoto type II (inferior vena cava tumor trombe som strekker seg over diafragma), eller Sakamoto type III (inferior vena cava tumor trombe som når høyre atrium) kan ikke registreres.
• Personer med oligometastaser utenfor leveren kan innrulleres: Oligometastaser utenfor leveren er definert som opptil tre metastatiske lesjoner i maksimalt to organer, med største diameter på 3 cm.
• Child-Pugh-poengsum er mindre enn eller lik 7.

• Tilstrekkelig organ- og benmargfunksjon, med laboratorietestverdier som oppfyller følgende krav innen 7 dager før inkludering (ingen blodkomponenter, cellevekstfaktorer, albumin eller andre intravenøse eller subkutane korrigerende behandlingsmedisiner er tillatt innen 14 dager før innhenting av laboratorietester ):

  1. Fullstendig blodtelling: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L; Blodplateantall (PLT) ≥75×10^9/L; Hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL.
  2. Leverfunksjon: Total bilirubin (TBIL) ≤2×Øvre grense for normalverdi (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤5×ULN; Serumalbumin ≥28 g/L; Alkalisk fosfatase (ALP) ≤5×ULN.
  3. Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN eller Clearance of Creatinine (CCr) ≥50mL/min (Cockcroft-Gault-formel); Urinalyse viser proteinuri <2+; For personer med baseline urinanalyse som viser proteinuri ≥2+, bør en 24-timers urinsamling utføres og 24-timers urinproteinkvantifisering <1g.
  4. Koagulasjonsfunksjon: International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 eller protrombintid (PT) forlengelse ≤6 sekunder.
• Estimert forventet levealder på ≥12 uker.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder eller mannlige forsøkspersoner hvis seksuelle partnere er i fertil alder må ta effektive prevensjonstiltak under hele behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste medisinering.
• Signert skriftlig informert samtykke, og i stand til å overholde besøket og relaterte prosedyrer fastsatt i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Histologisk/cytologisk bekreftet sarcomatoid intrahepatisk kolangiokarsinom, blandet hepatocellulært karsinom, etc.
• Anamnese med hepatisk encefalopati eller levertransplantasjon.
• Klinisk symptomatisk pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering. Pasienter med kun radiologisk påvist minimal pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon uten symptomer kan inkluderes.
• Akutt eller kronisk aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, med hepatitt B-virus (HBV) DNA >2000IU/ml eller 10^4 kopier/ml; hepatitt C-virus (HCV) RNA >10^3 kopier/ml; co-positive for hepatitt B overflateantigen (HbsAg) og anti-HCV antistoff. Pasienter som oppfyller kriteriene ovenfor etter antiviral behandling med nukleosidanaloger kan inkluderes.
• Tilstedeværelse av metastaser i sentralnervesystemet.
• Anamnese med esophageal eller gastrisk variceal blødning på grunn av portal hypertensjon i løpet av de siste 6 månedene. Pasienter vurdert av etterforskeren til å ha høy risiko for blødning.
• Enhver livstruende blødningshendelse i løpet av de siste 3 månedene, inkludert de som krever blodoverføring, kirurgi eller lokal behandling, eller kontinuerlig medikamentell behandling.
• Anamnese med arterielle eller venøse tromboemboliske hendelser i løpet av de siste 6 månedene, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, lungeemboli, dyp venetrombose eller andre alvorlige tromboemboliske hendelser. Unntak er gjort for trombosedannelse relatert til implanterte venøse infusjonsporter eller katetre, eller overfladisk venetrombose som har stabilisert seg etter rutinemessig antikoagulasjonsbehandling. Forebyggende bruk av lavdose lavmolekylært heparin (som enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.
• Kontinuerlig bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller andre kjente blodplatefunksjonshemmere som klopidogrel eller tiklopidin i 10 dager innen 2 uker før første dose.
• Ukontrollert hypertensjon, med systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg etter optimal medisinsk behandling, historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Tilstedeværelse av enhver toksisitet forårsaket av tidligere behandling som ikke har kommet seg til grad 0 eller 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (NCI CTCAE 5.0) før den første dosen av studiebehandlingen (unntatt alopecia, ikke-klinisk betydelige og asymptomatiske laboratorieavvik).
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II-IV), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som indikert ved ekkokardiografi.
• Symptomatisk eller dårlig kontrollert arytmi. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QTc >500 ms (beregnet ved hjelp av Fridericia-formelen) ved screening.
• Alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsforstyrrelse, eller mottar for tiden trombolytisk behandling.
• Anamnese med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel, intestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig intestinal obstruksjon som krever parenteral ernæring), omfattende tarmreseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon med kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré. måneder.
• Fikk strålebehandling innen 3 uker før første dose av studiebehandlingen. For pasienter som fikk strålebehandling mer enn 3 uker før den første dosen av studiebehandlingen, må alle følgende betingelser være oppfylt for inkludering: ingen aktuelle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke behov for kortikosteroider, og utelukkelse av strålingspneumonitt, strålingshepatitt, stråling enteritt, etc.
• Historie eller nåværende diagnose av lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, medikamentrelatert lungebetennelse, alvorlig svekkelse av lungefunksjonen og andre lungesykdommer.
• Aktiv lungetuberkulose, mottar for tiden anti-tuberkulosebehandling, eller mottok anti-tuberkulosebehandling innen 1 år før første dose.
• Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoff positiv), kjent syfilisinfeksjon som krever behandling.
• Aktiv eller klinisk ukontrollert alvorlig infeksjon. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før første dose, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, sepsis eller alvorlig lungebetennelse.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (som sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) innen 2 år før første dose. Erstatningsterapi (som tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofysesvikt osv.) er tillatt. Anamnese med primær immunsvikt. Pasienter med kun autoantistoffpositivitet må bekreftes av etterforskeren om det er en autoimmun sykdom.
• Bruk av immundempende legemidler innen 4 uker før første dose, unntatt intranasale, inhalerte eller andre lokale kortikosteroider eller fysiologiske doser av systemiske kortikosteroider (dvs. ikke mer enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider). Midlertidig bruk av kortikosteroider for behandling av dyspnésymptomer på grunn av allergi eller sykdommer som astma, kronisk obstruktiv lungesykdom etc. er tillatt.
• Mottok en levende svekket vaksine innen 4 uker før den første dosen eller planla å få en i løpet av studieperioden.
• Større kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) eller uhelt sår, sår eller brudd innen 4 uker før første dose. Mindre kirurgiske inngrep eller vevsbiopsi innen 7 dager før første dose, unntatt venøs punktering for intravenøs infusjon, er ekskludert.
• Lokal behandling for hepatocellulært karsinom innen 4 uker før første dose.
• Bruk av tradisjonell kinesisk medisin med antitumorindikasjoner eller legemidler med immunmodulerende effekter (inkludert tymosin, interferon, interleukin, etc., bortsett fra lokal bruk for å kontrollere pleural effusjon eller ascites osv.) innen 2 uker før første dose.
• Ukontrollerte/ukorrigerbare metabolske forstyrrelser eller andre ikke-maligne neoplastiske organsykdommer eller systemiske sykdommer eller sekundære reaksjoner på kreft som kan resultere i høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesevaluering, eller tilstedeværelsen av andre tilstander som, etter etterforskerens vurdering , gjør påmelding upassende.
• Diagnostisering av annen malignitet innen 5 år før første dose, unntatt radikalt behandlet basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden og/eller radikalt resekert karsinom in situ. Hvis annen malignitet ble diagnostisert mer enn 5 år før dosering, selv om leverlesjonen oppfyller EASL-ILCA kliniske diagnostiske kriterier for intrahepatisk kolangiokarsinom, må leverlesjonen fortsatt diagnostiseres patologisk eller cytologisk, og de som definitivt er intrahepatisk kolangiokarsinom kan bli registrert. .
• Tidligere behandling med ethvert anti-PD-1-antistoff, anti-PD-L1/L2-antistoff, anti-CTLA-4-antistoff eller annen immunterapi. Tidligere behandling med målrettet terapi mot VEGF og/eller VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR, etc.
• Kjent allergi mot enhver komponent av oksaliplatin, 5-fluorouracil, kalsiumfolinat, lenvatinib eller pucotenlimab; eller alvorlig allergisk reaksjon på andre monoklonale antistoffer tidligere.
• Pasienter diagnostisert med aortadisseksjonsaneurisme, cøliakistamme og mesenterisk arteriedisseksjonsaneurisme superior.
• Fikk behandling i andre kliniske studier innen 4 uker før første dose.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Pasienter med systemiske multiple metastaser, portalvenetumortrombe som involverer mesenterisk vene superior, inferior vena cava tumortrombe som strekker seg over diafragma eller når høyre atrium.
• Andre akutte eller kroniske sykdommer, psykiske sykdommer eller unormale laboratorieprøver som kan resultere i følgende utfall: økt risiko forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller interferens med tolkningen av studieresultater, og andre forhold som etter etterforskerens vurdering , gjøre pasienten ute av stand til å delta i studien.