Исследование безопасности и эффективности hu14 у пациентов с нейробластомой высокого риска (SHINE)

Критерии включения

1. Возраст ≥18 месяцев и <18 лет на момент получения информированного согласия или согласия (ассента).
2. Первоначально диагностирована гистологически подтвержденная HRНБ с метастатическим заболеванием.
3. Имеют оцениваемое или измеримое заболевание согласно Международным критериям ответа нейробластомы (INRC).
4. Статус работоспособности по Лански ≥50 (для ≤16 лет) или по Карнофски ≥50% (для >16 лет).
5. Восстановились после токсических эффектов предшествующей химиотерапии.
6. Прошло не менее 2 недель после любой крупной резекции опухоли.

7. Соответствуют следующим критериям функции органов, измеренным в течение 1 недели до приема исследуемого лекарственного препарата (IMP):

   1. Функция костного мозга: i. Тромбоциты ≥50 × 10⁹/л; ii. Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥0.50 × 10⁹/л.
   2. Функция почек: i. Сывороточный креатинин с поправкой на возраст ≤1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) для возраста; ii. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) не менее 60 мл/мин по формуле Шварца.
   3. Функция печени: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН и общий билирубин ≤1,5 × ВГН.
   4. Функция сердца: i. Фракция укорочения ≥27% или фракция выброса ≥50% на эхокардиограмме; ii. Корригированный интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) по формуле Фридериции (QTcF) ≤480 мс.
   5. Функция легких: i. Пульсоксиметрия считается нормальной в условиях комнатного воздуха; отсутствие признаков одышки в покое.
   6. Функция центральной нервной системы (ЦНС): i. Участники с анамнезом заболеваний ЦНС не должны иметь клинических или рентгенологических признаков активного заболевания ЦНС на момент включения в исследование.
8. Если женщина фертильного возраста и сексуально активна (WOCBP) – отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге, затем отрицательный сывороточный или мочевой тест перед каждым циклом, и согласие использовать приемлемый и высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и не менее 6 месяцев после последнего дня исследуемого лечения.
9. Если мужчина фертильный и сексуально активен – согласие использовать презервативы во время исследования и не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
10. Если применимо по возрасту – готовность и способность предоставить добровольное письменное информированное согласие (ассент) на участие в исследовании (согласно требованиям местного независимого этического комитета [IRB]/независимого комитета по этике [IEC] и, если применимо, на основе регионального возраста согласия) и соблюдать все требования протокола.
11. Родитель или законный опекун (если применимо на основе регионального возраста согласия) готов и способен предоставить добровольное письменное информированное согласие на участие участника в исследовании.

Критерии исключения

1. Любая активная неконтролируемая инфекция на момент включения. Любой известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или активная или хроническая инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV).
2. Любые противопоказания к любому из исследуемых методов лечения.
3. Пациенты с диареей >2 степени.
4. Пациенты с заболеваниями любой крупной системы органов, которые могут нарушить их способность переносить химиоиммунотерапию.
5. Пациенты, перенесшие предшествующую аллогенную трансплантацию стволовых клеток менее 6 месяцев назад, или перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов.
6. Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
7. Пациенты, которые получают или могут потребовать фармакологические дозы системных кортикостероидов во время лечения в этом исследовании, за исключением купирования аллергических реакций.
8. Пациенты, принимающие любые другие иммуносупрессивные препараты.
9. Пациенты, получавшие индуцирующие ферменты противосудорожные препараты, включая фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин, в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
10. Пациенты с диагнозом любого другого злокачественного новообразования, кроме нейробластомы.
11. Пациенты с симптомами застойной сердечной недостаточности.
12. Пациенты с анамнезом аллергических реакций 4-й степени на антитела к анти-GD2 или реакциями, потребовавшими постоянного прекращения терапии анти-GD2.
13. Пациенты, участвующие или планирующие участвовать в другом исследовании, которое является слепым или включает исследуемый лекарственный препарат (IMP).
14. Если женщина: кормление грудью, беременность или планирование беременности, или, если сексуально активна и детородного возраста, нежелание использовать эффективный метод контрацепции до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
15. Не соблюдены следующие периоды вымывания, необходимые до введения первой дозы hu14.18K322A:
    1. 14 дней после предшествующей системной миелосупрессивной химиотерапии.
    2. 7 дней после предшествующих системных биологических противоопухолевых средств (например, противораковых препаратов, не известных как миелосупрессивные, не связанные со снижением числа тромбоцитов или ANC).
    3. 14 дней после системных стероидов.
    4. ≥12 недель после лучевой терапии больших полей (т.е. гамма-терапии всего тела, всего живота, обоих легких, таза ≥50%).
    5. 6 недель после предшествующей краниоспинальной лучевой терапии или терапии йодом-131 метайодбензилгуанидином (131I-MIBG).
    6. 2 недели после лучевой терапии на ложе первичной опухоли.
    7. ≥7 дней после лучевой терапии малого поля.
    8. 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) с момента последнего введения IMP.
    9. >7 дней до включения в исследование для препаратов, которые являются сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
    10. ≥21 день и восстановление всех связанных токсичностей после получения клеточной терапии (например, модифицированные Т-лимфоциты, естественные клетки-киллеры (NK), дендритные клетки).
16. Постоянная потребность в любом лекарственном средстве, известном или подозреваемом во вмешательстве в исследуемое лечение.