Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von hu14 bei Hochrisiko-Neuroblastompatienten (SHINE)

Einschlusskriterien

1. Zum Zeitpunkt der Einwilligung oder Zustimmung nach Aufklärung mindestens 18 Monate bis < 18 Jahre alt sind.
2. Zuerst mit histologisch gesichertem HRNB mit metastasierter Erkrankung diagnostiziert wurden.
3. Eine auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß den Internationalen Neuroblastom-Ansprechkriterien (INRC) aufweisen.
4. Einen Lansky-Performance-Status von ≥ 50 (≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Performance-Status von ≥ 50 % (für > 16 Jahre) haben.
5. Sich von den toxischen Wirkungen vorheriger Chemotherapien erholt haben.
6. Sich mindestens 2 Wochen nach einer größeren Tumoroperation befinden.

7. Die folgenden Organfunktionskriterien erfüllen, die innerhalb einer Woche vor der Dosierung des Prüfpräparats (IMP) gemessen wurden:

   1. Knochenmarkfunktion: i. Thrombozyten ≥ 50 × 10^9/L ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,50 × 10^9/L
   2. Nierenfunktion: i. Altersangepasstes Serumkreatinin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN) für das Alter. ii. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) mindestens 60 ml/min unter Verwendung der Schwartz-Formel.
   3. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   4. Herzfunktion: i. Verkürzungsfraktion ≥ 27 % oder Ejektionsfraktion ≥ 50 % im Echokardiogramm. ii. Korrigiertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≤ 480 ms.
   5. Lungenfunktion: i. Pulsoximetrie gilt bei Raumluft als normal. ii. Kein Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe.
   6. Zentralnervensystem (ZNS)-Funktion: i. Teilnehmer mit ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte dürfen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung keine klinischen oder radiologischen Anzeichen einer aktiven ZNS-Erkrankung aufweisen.
8. Wenn es sich um eine fruchtbare und sexuell aktive Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) handelt, müssen Sie beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und vor jedem Zyklus entweder einen negativen Serum- oder Urintest haben und sich damit einverstanden erklären, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach dem letzten Behandlungstag eine akzeptable und hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
9. Wenn es sich um einen fruchtbaren und sexuell aktiven Mann handelt, müssen Sie während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kondome verwenden.
10. Falls je nach Alter zutreffend, in der Lage und bereit, eine freiwillige schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zu geben (gemäß den Anforderungen der lokalen institutionellen Prüfungsbehörde [IRB]/unabhängigen Ethikkommission [IEC] und falls zutreffend, basierend auf dem regionalen Einwilligungsalter) und alle Protokollanforderungen einzuhalten.
11. Ihr Elternteil oder Erziehungsberechtigter (falls zutreffend, basierend auf dem regionalen Einwilligungsalter) ist bereit und in der Lage, eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung für die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien

1. Jegliche aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung. Jegliche bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder einer aktiven oder chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
2. Kontraindikationen für eine der Studienbehandlungen.
3. Patienten mit Durchfall > Grad 2.
4. Patienten mit einer Erkrankung eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine Chemoimmuntherapie zu tolerieren.
5. Patienten, die sich einer vorherigen allogenen Stammzelltransplantation vor < 6 Monaten unterzogen haben oder sich einer soliden Organtransplantation unterzogen haben.
6. Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen.
7. Patienten, die während der Behandlung in dieser Studie pharmakologische Dosen systemischer Kortikosteroide benötigen oder wahrscheinlich benötigen, außer zur Behandlung allergischer Reaktionen.
8. Patienten unter anderen immunsuppressiven Medikamenten.
9. Patienten, die mindestens 7 Tage vor der Studieneinschreibung Enzym-induzierende Antikonvulsiva einschließlich Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin erhalten haben.
10. Patienten, bei denen eine andere bösartige Erkrankung als ein Neuroblastom diagnostiziert wurde.
11. Patienten mit Symptomen einer dekompensierten Herzinsuffizienz.
12. Patienten mit einer Vorgeschichte von Grad-4-allergischen Reaktionen auf Anti-GD2-Antikörper oder Reaktionen, die ein dauerhaftes Absetzen der Anti-GD2-Therapie erforderten.
13. Patienten, die an einer anderen Studie teilnehmen oder planen, daran teilzunehmen, die entweder verblindet ist oder ein Prüfpräparat (IMP) beinhaltet.
14. Wenn weiblich: stillend, schwanger oder planen, schwanger zu werden, oder, wenn sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter, nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden.

15. Folgende erforderliche Auswaschphasen vor der Verabreichung der ersten Dosis von hu14.18K322A werden nicht eingehalten:

    1. 14 Tage nach vorheriger systemischer myelosuppressiver Chemotherapie.
    2. 7 Tage nach vorherigen systemischen biologischen Antineoplastika (z. B. Krebsmedikamente, die nicht bekanntermaßen myelosuppressiv sind – nicht mit reduzierten Thrombozyten- oder ANC-Werten verbunden).
    3. 14 Tage nach systemischen Steroiden.
    4. ≥ 12 Wochen nach großflächiger Strahlentherapie (d. h. Ganzkörperbestrahlung, Ganzabdomen, Gesamtlunge, ≥ 50 % Becken).
    5. 6 Wochen nach vorheriger kraniospinaler Strahlentherapie oder Iod-131-Metaiodobenzylguanidin (131I-MIBG)-Therapie.
    6. 2 Wochen nach Bestrahlung des Primärtumorbereichs.
    7. ≥ 7 Tage nach Kleinbestrahlungsfeld-Strahlentherapie.
    8. 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach der letzten Verabreichung eines Prüfpräparats.
    9. > 7 Tage vor Studieneinschreibung für Arzneimittel, die starke Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind.
    10. ≥ 21 Tage und Erholung von allen damit verbundenen Toxizitäten nach Erhalt einer Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Lymphozytenzellen, natürliche Killerzellen (NK), dendritische Zellen).
16. Fortlaufende Notwendigkeit eines Medikaments, von dem bekannt ist oder vermutet wird, dass es die Studienbehandlung beeinträchtigt.