A Safety and Efficacy Study of hu14 in High-Risk Neuroblastoma Patients (SHINE)

Criterios de inclusión

1. Tienen ≥18 meses a <18 años de edad en el momento del consentimiento informado o asentimiento.
2. Han sido diagnosticados inicialmente con HRNB confirmado histológicamente con enfermedad metastásica.
3. Tienen enfermedad evaluable o medible según los Criterios Internacionales de Respuesta para el Neuroblastoma (INRC).
4. Tienen un estado de rendimiento de Lansky ≥50 (≤16 años) o un estado de rendimiento de Karnofsky ≥50% (para >16 años).
5. Se han recuperado de los efectos tóxicos de quimioterapias previas.
6. Han pasado al menos 2 semanas desde cualquier cirugía tumoral mayor.

7. Cumplen los siguientes criterios de función orgánica, medidos dentro de 1 semana antes de la dosificación del Producto Medicinal en Investigación (IMP):

   1. Función de la médula ósea: i. Plaquetas ≥50 × 10^9/L ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0.50 × 10^9/L
   2. Función renal: i. Creatinina sérica ajustada por edad ≤1.5 × límite superior normal (LSN) para la edad. ii. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de al menos 60 mL/min utilizando la fórmula de Schwartz.
   3. Función hepática: Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN y bilirrubina total ≤1.5 × LSN.
   4. Función cardíaca: i. Fracción de acortamiento ≥27% o fracción de eyección ≥50% en ecocardiograma. ii. Intervalo QT corregido en electrocardiograma (ECG) usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480 mseg.
   5. Función pulmonar: i. Oximetría de pulso considerada normal en aire ambiente. Sin evidencia de disnea en reposo.
   6. Función del sistema nervioso central (SNC): i. Los participantes con antecedentes de enfermedad del SNC no deben tener evidencia clínica o radiológica de enfermedad activa del SNC en el momento de la inscripción en el estudio.
8. Si es una mujer fértil y sexualmente activa en edad de procrear (WOCBP), tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y luego una prueba de suero u orina negativa antes de cada ciclo, y acepta usar un método anticonceptivo aceptable y altamente efectivo durante el estudio y durante al menos 6 meses después del último día de tratamiento del estudio.
9. Si es un hombre fértil y sexualmente activo, acepta usar condones durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Si corresponde según la edad, está dispuesto y es capaz de proporcionar asentimiento informado por escrito voluntario para la participación en el estudio (según los requisitos de la Junta de Revisión Institucional [IRB]/Comité de Ética Independiente [IEC] local y si corresponde según la edad de consentimiento regional) y cumplir con todos los requisitos del protocolo.
11. Su padre o tutor legal (si corresponde según la edad de consentimiento regional) está dispuesto y es capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito voluntario para la participación del participante en el estudio.

Criterios de exclusión

1. Cualquier infección activa no controlada en el momento de la inscripción. Cualquier antecedente conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
2. Cualquier contraindicación para cualquiera de los tratamientos del estudio.
3. Pacientes con diarrea >Grado 2.
4. Pacientes con enfermedad de cualquier sistema orgánico principal que comprometa su capacidad para tolerar la quimioinmunoterapia.
5. Pacientes que se hayan sometido a un trasplante alogénico de células madre hace menos de 6 meses o se hayan sometido a un trasplante de órgano sólido.
6. Pacientes en hemodiálisis.
7. Pacientes que requieren o es probable que requieran dosis farmacológicas de corticosteroides sistémicos mientras reciben tratamiento en este estudio, excepto para manejar reacciones alérgicas.
8. Pacientes que toman cualquier otro medicamento inmunosupresor.
9. Pacientes que han recibido anticonvulsivos inductores enzimáticos, incluyendo fenitoína, fenobarbital o carbamazepina durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio.
10. Pacientes que han sido diagnosticados con cualquier neoplasia maligna distinta del neuroblastoma.
11. Pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
12. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas de Grado 4 a anticuerpos anti-GD2 o reacciones que requirieron la interrupción permanente de la terapia anti-GD2.
13. Pacientes que participan o planean participar en otro estudio que sea ciego o involucre un IMP.
14. Si es mujer, está amamantando, embarazada o planea quedar embarazada, o si es sexualmente activa y en edad fértil, no está dispuesta a usar un método anticonceptivo efectivo hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

15. No cumplen con los siguientes períodos de lavado requeridos antes de la administración de la primera dosis de hu14.18K322A:

    1. 14 días desde la quimioterapia mielosupresora sistémica previa.
    2. 7 días desde agentes antineoplásicos biológicos sistémicos previos (por ejemplo, agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores - no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o RAN).
    3. 14 días desde esteroides sistémicos.
    4. ≥12 semanas desde radioterapia de campo grande (es decir, irradiación corporal total, abdominal total, pulmón total, ≥50% de pelvis).
    5. 6 semanas desde radioterapia craneoespinal previa o terapia con yodo-131-metaiodobencilguanidina (131I-MIBG).
    6. 2 semanas desde radioterapia al lecho tumoral primario.
    7. ≥7 días desde radiación de campo de tratamiento pequeño.
    8. 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) desde la última administración de un IMP.
    9. >7 días antes de la inscripción en el estudio para fármacos que son inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
    10. ≥21 días y con recuperación de todas las toxicidades asociadas desde la recepción de terapia celular (por ejemplo, células T linfocíticas modificadas, células asesinas naturales (NK), células dendríticas).
16. Necesidad continua de cualquier medicamento conocido o sospechoso de interferir con el tratamiento del estudio.