Een veiligheids- en werkzaamheidsstudie van hu14 bij hoog-risico neuroblastoompatiënten (SHINE)

Inclusiecriteria

1. Zijn ≥18 maanden tot <18 jaar op moment van geënformeerde toestemming of instemming.
2. Zijn initieel gediagnosticeerd met histologisch bewezen HRNB met gemetastaseerde ziekte.
3. Hebben evalueerbare of meetbare ziekte volgens de International Neuroblastoma Response Criteria (INRC).
4. Hebben een Lansky performance status ≥50 (≤16 jaar) of Karnofsky performance status ≥50% (voor >16 jaar).
5. Zijn hersteld van de toxische effecten van eerdere chemotherapie.
6. Zijn ten minste 2 weken na enige grote tumorchirurgie.

7. Voldoen aan de volgende orgaanfunctiecriteria, gemeten binnen 1 week voor dosering van het Onderzoeksgeneesmiddel (IMP):

   1. BM-functie: i. Trombocyten ≥50 × 109/L ii. Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥0,50 × 109/L
   2. Nierfunctie: i. Leeftijd gecorrigeerd serumcreatinine ≤1,5 × bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd. ii. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ten minste 60 mL/min met behulp van de Schwartz-formule.
   3. Leverfunctie: Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 × ULN en totaal bilirubine ≤1,5 × ULN.
   4. Cardiale functie: i. Verkortingsfractie ≥27% of ejectiefractie ≥50% op echocardiogram. ii. Gecorrigeerd QT-interval op elektrocardiogram (ECG) met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≤480 msec.
   5. Longfunctie: i. Pulsoximetrie normaal bij kamerlucht. Geen tekenen van dyspneu in rust.
   6. Functie van het centrale zenuwstelsel (CZS): i. Deelnemers met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte mogen geen klinisch of radiologisch bewijs hebben van actieve CZS-ziekte op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
8. Indien een vruchtbare en seksueel actieve vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), een negatieve serumzwangerschapstest bij screening en vervolgens een negatieve serum- of urinetest voor elke cyclus, en ermee instemt een aanvaardbare en zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dag van de onderzoeksbehandeling.
9. Indien een vruchtbare en seksueel actieve man, ermee instemt condooms te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Indien van toepassing op basis van leeftijd, bereid en in staat zijn vrijwillige schriftelijke geïnformeerde instemming voor deelname aan het onderzoek te geven (volgens lokale vereisten van de Institutional Review Board [IRB]/Independent Ethics Committee [IEC] en indien van toepassing op basis van de regionale leeftijd van toestemming), en alle protocol vereisten na te leven.
11. Hun ouder of wettelijke voogd (indien van toepassing op basis van regionale leeftijd van toestemming) is bereid en in staat om vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname van de deelnemer aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria

1. Elke actieve ongecontroleerde infectie op moment van inschrijving. Elke bekende geschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve of chronische infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
2. Elke contra-indicatie voor een van de onderzoeksbehandelingen.
3. Patiënten met > Graad 2 diarree.
4. Patiënten met een ziekte van een groot orgaansysteem die hun vermogen om chemo-immunotherapie te verdragen in gevaar zou brengen.
5. Patiënten die een eerdere allogene stamceltransplantatie < 6 maanden geleden hebben ondergaan of een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
6. Patiënten die hemodialyse ondergaan.
7. Patiënten die farmacologische doses systemische corticosteroïden nodig hebben of waarschijnlijk nodig zullen hebben tijdens behandeling in dit onderzoek, behalve voor het beheersen van allergische reacties.
8. Patiënten die andere immunosuppressiva gebruiken.
9. Patiënten die enzym-inducerende anticonvulsiva hebben gebruikt, waaronder fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine, gedurende ten minste 7 dagen voor inschrijving in het onderzoek.
10. Patiënten die zijn gediagnosticeerd met een andere maligniteit dan neuroblastoom.
11. Patiënten met symptomen van congestief hartfalen.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van Graad 4 allergische reacties op anti-GD2-antilichamen of reacties die permanente stopzetting van de anti-GD2-therapie vereisten.
13. Patiënten die deelnemen aan of van plan zijn deel te nemen aan een ander onderzoek dat geblindeerd is of een OM betreft.
14. Indien vrouw, borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden, of, indien seksueel actief en in de vruchtbare leeftijd, niet bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

15. Voldoen niet aan de vereiste uitwasperiodes vóór de toediening van de eerste dosis hu14.18K322A:

    1. 14 dagen na eerdere systemische myelosuppressieve chemotherapie.
    2. 7 dagen na eerdere systemische biologische antineoplastische middelen (bijv. antikankermiddelen die niet bekend zijn myelosuppressief te zijn - niet geassocieerd met verlaagde trombocyten- of ANC-waarden).
    3. 14 dagen na systemische steroïden.
    4. ≥12 weken na bestraling met groot veld (d.w.z. totale lichaamsbestraling, gehele buik, totale long, ≥50% bekken).
    5. 6 weken na eerdere craniospinale radiotherapie of jodium-131-metajodobenzylguanidine (131I-MIBG)-therapie.
    6. 2 weken na radiotherapie van het primaire tumorbed.
    7. ≥7 dagen na bestraling van een klein behandelveld.
    8. 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) na laatste toediening van een OMP.
    9. >7 dagen voor inschrijving voor geneesmiddelen die sterke inductoren of remmers zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
    10. ≥21 dagen en met herstel van alle geassocieerde toxiciteiten na ontvangen van celtherapie (bijv. gemodificeerde T-lymfocyten, Natural Killer (NK)-cellen, dendritische cellen).
16. Voortdurende behoefte aan medicatie waarvan bekend of vermoed wordt dat deze de onderzoeksbehandeling verstoort.