Um estudo de segurança e eficácia do hu14 em pacientes com neuroblastoma de alto risco (SHINE)

Critérios de Inclusão

1. Têm ≥18 meses e <18 anos de idade no momento do consentimento informado ou assentimento.
2. São inicialmente diagnosticados com HRNB comprovado histologicamente com doença metastática.
3. Têm doença avaliável ou mensurável de acordo com os Critérios Internacionais de Resposta ao Neuroblastoma (INRC).
4. Têm Performance Status de Lansky ≥50 (para <16 anos) ou Performance Status de Karnofsky ≥50% (para >16 anos).
5. Recuperaram-se dos efeitos tóxicos de quimioterapias anteriores.
6. Estão há pelo menos 2 semanas após qualquer cirurgia tumoral importante.

7. Cumprem os seguintes critérios de função de órgãos, medidos dentro de 1 semana antes da administração do Produto Medicinal sob Investigação (IMP):

   1. Função da Medula Óssea: i. Plaquetas ≥50 × 10^9/L ii. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥0.50 × 10^9/L.
   2. Função Renal: i. Creatinina sérica ajustada para a idade ≤1.5 × limite superior do normal (LSN) para a idade. ii. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de pelo menos 60 mL/min usando a fórmula de Schwartz.
   3. Função Hepática: Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN e bilirrubina total ≤1.5 × LSN.
   4. Função Cardíaca: i. Fração de encurtamento ≥27% ou fração de ejeção ≥50% no ecocardiograma. ii. Intervalo QT corrigido no eletrocardiograma (ECG) usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg.
   5. Função Pulmonar: i. Oximetria de pulso considerada normal ao ar ambiente. ii. Evidência de dispneia em repouso not.
   6. Função do Sistema Nervoso Central (SNC): i. Participantes com histórico de doença do SNC não devem apresentar evidência clínica ou radiológica de doença ativa do SNC no momento da inscrição no estudo.
8. Se for uma mulher fértil e sexualmente ativa com potencial para engravidar (WOCBP), apresentarem teste de gravidez sérico negativo no Rastreio e, em seguida, teste sérico ou urinário negativo antes de cada ciclo e concordarem usar um método contracetivo aceitável e altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o último dia do tratamento do estudo.
9. Se for um homem fértil e sexualmente ativo, concordem em usar preservativos durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
10. Se aplicável com base na idade, estejam dispostos e sejam capazes de fornecer voluntariamente assentimento informado por escrito para participação no estudo (de acordo com os requisitos locais do Comité de Revisão Institucional [IRB]/Comité de Ética Independente [IEC] e, se aplicável, com base na idade regional de consentimento) e de cumprir todos os requisitos do protocolo.
11. O seu progenitor ou tutor legal (se aplicável com base na idade regional de consentimento) está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito voluntário para a participação do participante no estudo.

Critérios de Exclusão

1. Qualquer infeção ativa não controlada no momento da inscrição. Qualquer historial conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou infeção ativa ou crónica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
2. Qualquer contraindicação a qualquer um dos tratamentos do estudo.
3. Pacientes com diarreia de Grau >2.
4. Pacientes com doença de qualquer sistema orgânico principal que possa comprometer a sua capacidade de suportar a quimioimunoterapia.
5. Pacientes que tenham sido submetidos a um transplante alogénico de células estaminais há menos de 6 meses ou tenham sido submetidos a um transplante de órgão sólido.
6. Pacientes em hemodiálise.
7. Pacientes que necessitem ou seja provável que necessitem de doses farmacológicas de corticosteroides sistémicos enquanto recebem tratamento neste estudo, exceto para controlar reações alérgicas.
8. Pacientes a tomar qualquer outro medicamento imunossupressor.
9. Pacientes que tenham recebido anticonvulsivantes indutores de enzimas, incluindo fenitoína, fenobarbital ou carbamazepina, durante pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo.
10. Pacientes que foram diagnosticados com qualquer neoplasia maligna que não neuroblastoma.
11. Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.
12. Pacientes com historial de reações alérgicas de Grau 4 a anticorpos anti-GD2 ou reações que exigiram descontinuação permanente da terapia anti-GD2.
13. Pacientes que participam ou planeiam participar noutro estudo que seja cego ou envolva um IMP.
14. Se for do sexo feminino, estiver a amamentar, grávida, ou planear engravidar, ou, se for sexualmente ativa e com potencial para engravidar, não quiser usar um método contracetivo eficaz até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

15. Não cumprem os seguintes períodos de washout necessários antes da administração da primeira dose de hu14.18K322A:

    1. 14 dias de quimioterapia mielossupressora sistémica anterior.
    2. 7 dias de agentes antineoplásicos biológicos sistémicos anteriores (ex.: agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores - não associados a contagens reduzidas de plaquetas ou CAN).
    3. 14 dias de corticosteroides sistémicos.
    4. ≥12 semanas de radioterapia de campo grande (ou seja, irradiação corporal total, abdominal total, pulmão total, ≥50% da pélvis).
    5. 6 semanas de radioterapia cranioespinhal anterior ou terapia com iodo-131-metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG).
    6. 2 semanas de radioterapia no leito tumoral primário.
    7. ≥7 dias de radiação de campo de tratamento pequeno.
    8. 14 dias ou 5 semividas (o que for mais longo) desde a última administração de um IMP.
    9. >7 dias antes da inscrição no estudo para medicamentos que são indutores ou inibidores fortes do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
    10. ≥21 dias e com recuperação de todas as toxicidades associadas após receber terapia celular (ex.: células T linfocíticas modificadas, células Natural Killer (NK), células dendríticas).
16. Necessidade contínua de qualquer medicação conhecida ou suspeita de interferir com o tratamento do estudo.