Uno studio di sicurezza ed efficacia di hu14 in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio (SHINE)

Criteri di Inclusione

1. Di età ≥18 mesi e <18 anni al momento del consenso informato o assenso.
2. Diagnosticati inizialmente con HRNB istologicamente provata con malattia metastatica.
3. Malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di risposta internazionali per il neuroblastoma (INRC).
4. Performance status Lansky ≥50 (≤16 anni) o Karnofsky ≥50% (per >16 anni).
5. Recuperati dagli effetti tossici delle precedenti chemioterapie.
6. Almeno 2 settimane dopo qualsiasi intervento chirurgico tumorale maggiore.

7. Soddisfare i seguenti criteri di funzionalità d'organo, misurati entro 1 settimana prima della somministrazione del medicinale sperimentale (IMP):

   1. Funzione midollare: i. Piastrine ≥50 × 109/L ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥0,50 × 109/L
   2. Funzione renale: i. Creatinina sierica aggiustata per età ≤1,5 × limite superiore della norma (ULN) per età. ii. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di almeno 60 mL/min utilizzando la formula di Schwartz.
   3. Funzione epatica: Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN e bilirubina totale ≤1,5 × ULN.
   4. Funzione cardiaca: i. Frazione di accorciamento ≥27% o frazione di eiezione ≥50% all'ecocardiogramma. ii. Intervallo QT corretto all'elettrocardiogramma (ECG) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec.
   5. Funzione polmonare: i. Saturazione periferica di ossigeno considerata normale in aria ambiente. ii. Nessuna evidenza di dispnea a riposo.
   6. Funzione del sistema nervoso centrale (SNC): i. Partecipanti con anamnesi di patologia del SNC non devono presentare evidenza clinica o radiologica di malattia attiva del SNC al momento dell'arruolamento nello studio.
8. Se donna fertile e sessualmente attiva in età fertile (WOCBP), test di gravidanza sierico negativo allo screening e quindi test sierico o urinario negativo prima di ogni ciclo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile e altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo giorno del trattamento dello studio.
9. Se uomo fertile e sessualmente attivo, accettare di usare preservativi durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
10. Se applicabile in base all'età, essere disposti e in grado di fornire un assenso informato scritto volontario per la partecipazione allo studio (secondo i requisiti locali dell'Institutional Review Board [IRB]/Independent Ethics Committee [IEC] e se applicabile in base all'età regionale del consenso) e rispettare tutti i requisiti del protocollo.
11. Il loro genitore o tutore legale (se applicabile in base all'età regionale del consenso) è disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto volontario per la partecipazione del partecipante allo studio.

Criteri di Esclusione

1. Qualsiasi infezione attiva non controllata al momento dell'arruolamento. Qualsiasi storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o infezione attiva o cronica da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
2. Qualsiasi controindicazione a uno qualsiasi dei trattamenti dello studio.
3. Pazienti con diarrea di grado >2.
4. Pazienti con malattia di qualsiasi sistema d'organo maggiore che potrebbe compromettere la loro capacità di sopportare la chemioimmunoterapia.
5. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico di cellule staminali <6 mesi fa o che hanno ricevuto un trapianto di organo solido.
6. Pazienti in emodialisi.
7. Pazienti che necessitano o probabilmente necessitano di dosi farmacologiche di corticosteroidi sistemici durante il trattamento in questo studio, tranne per gestire reazioni allergiche.
8. Pazienti che assumono altri farmaci immunosoppressori.
9. Pazienti che hanno ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici inclusi fenitoina, fenobarbital o carbamazepina per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
10. Pazienti a cui è stata diagnosticata una neoplasia diversa dal neuroblastoma.
11. Pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
12. Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche di grado 4 agli anticorpi anti-GD2 o reazioni che hanno richiesto la sospensione permanente della terapia anti-GD2.
13. Pazienti che partecipano o intendono partecipare a un altro studio in cieco o che coinvolge un IMP.
14. Se femmina, in allattamento, in gravidanza, o che pianifica una gravidanza, o, se sessualmente attiva e in età fertile, non disposta a utilizzare un metodo contraccettivo efficace fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

15. Non soddisfare i seguenti periodi di washout richiesti prima della somministrazione della prima dose di hu14.18K322A:

    1. 14 giorni dalla precedente chemioterapia mielosoppressiva sistemica.
    2. 7 giorni da precedenti agenti antineoplastici sistemici biologici (es. agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi - non associati a riduzione della conta piastrinica o di ANC).
    3. 14 giorni da steroidi sistemici.
    4. ≥12 settimane da radioterapia a campo ampio (es. irradiazione totale del corpo, addome totale, polmone totale, ≥50% del bacino).
    5. 6 settimane da precedente radioterapia craniospinale o terapia con iodio-131-metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG).
    6. 2 settimane da radioterapia al letto tumorale primario.
    7. ≥7 giorni da radioterapia a piccolo campo di trattamento.
    8. 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) dall'ultima somministrazione di un IMP.
    9. >7 giorni prima dell'arruolamento nello studio per farmaci che sono forti induttori o inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
    10. ≥21 giorni e con recupero di tutte le tossicità associate dalla ricezione di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule Natural Killer (NK), cellule dendritiche).
16. Necessità continua di qualsiasi farmaco noto o sospettato di interferire con il trattamento dello studio.