En sikkerhets- og effektstudie av hu14 hos høyrisikopasienter med nevroblastom (SHINE)

Inklusjonskriterier

1. Alder ≥18 måneder til <18 år på tidspunkt for informert samtykke eller samtykke fra barnet.
2. Opprinnelig diagnostisert med histologisk bekreftet HRNB med metastatisk sykdom.
3. Har evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til International Neuroblastoma Response Criteria (INRC).
4. Lansky performance status ≥50 (for ≤16 år) eller Karnofsky performance status ≥50 % (for >16 år).
5. Har kommet seg etter toksiske effekter av tidligere kjemoterapi.
6. Er minst 2 uker etter større tumorsykdom.

7. Oppfyller følgende organfunksjonskriterier, målt innen 1 uke før dosering av undersøkelsesmedisin (IMP):

   1. Benmargsfunksjon: i. Blodplater ≥50 × 10^9/L ii. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥0,50 × 10^9/L.
   2. Nyrefunksjon: i. Aldersjustert serumkreatinin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder. ii. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) minst 60 mL/min ved hjelp av Schwartz-formelen.
   3. Levefunksjon: Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN og total bilirubin ≤1,5 × ULN.
   4. Hjertefunksjon: i. Forkortingsfraksjon ≥27 % eller ejeksjonsfraksjon ≥50 % på ekkokardiogram. ii. Korrigert QT-intervall på elektrokardiogram (EKG) ved hjelp av Fridericia-formelen (QTcF) ≤480 msek.
   5. Lungefunksjon: i. Pulsoksymetri anses som normal i romluft. ii. Ingen tegn til dyspné i hvile.
   6. Sentralnervesystemfunksjon: i. Deltakere med historie med CNS-sykdom må ikke ha kliniske eller radiologiske tegn på aktiv CNS-sykdom på tidspunkt for studierekruttering.
8. Hvis kvinne i fertil alder (WOCBP) og seksuelt aktiv, må ha negativ serumgraviditetstest ved screening og deretter enten negativ serum- eller urintest før hver syklus, og samtykke til å bruke en akseptabel og svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etter siste studiedag.
9. Hvis mann i fertil alder og seksuelt aktiv, samtykke til å bruke kondom under studien og i minst 6 måneder etter siste dose studiebehandling.
10. Hvis aktuelt basert på alder, villig og i stand til å gi frivillig skriftlig samtykke (assent) til deltakelse i studien (i henhold til lokale krav fra Institutional Review Board [IRB]/Independent Ethics Committee [IEC] og hvis aktuelt basert på regional alder for samtykke) og å overholde alle protokollkrav.
11. Deres forelder eller juridiske verge (hvis aktuelt basert på regional alder for samtykke) er villig og i stand til å gi frivillig skriftlig informert samtykke for deltakerens involvering i studien.

Eksklusjonskriterier

1. Enhver aktiv ukontrollert infeksjon på tidspunkt for rekruttering. Enhver kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv eller kronisk infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).
2. Kontraindikasjoner mot noen av studiebehandlingene.
3. Pasienter med >Grad 2 diaré.
4. Pasienter med sykdom i et større organsystem som vil kompromittere deres evne til å tolerere kjemoterapi.
5. Pasienter som har gjennomgått en tidligere allogen stamcelletransplantasjon <6 måneder siden eller har gjennomgått solid organtransplantasjon.
6. Pasienter som er på hemodialyse.
7. Pasienter som trenger eller sannsynligvis vil trenge farmakologiske doser av systemiske kortikosteroider mens de får behandling på denne studien, unntatt for å håndtere allergiske reaksjoner.
8. Pasienter på andre immundempende medisiner.
9. Pasienter som har fått enzyminduserende antiepileptika inkludert fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin i minst 7 dager før studierekruttering.
10. Pasienter som har blitt diagnostisert med annen malignitet enn nevroblastom.
11. Pasienter med symptomer på kongestiv hjertesvikt.
12. Pasienter med historie med Grad 4 allergiske reaksjoner mot anti-GD2-antistoffer eller reaksjoner som krevde permanent seponering av anti-GD2-behandling.
13. Pasienter som deltar i eller planlegger å delta i en annen studie som enten er blindet eller involverer IMP.
14. Hvis kvinneamming, gravid, planlegger å bli gravid, eller hvis seksuelt aktiv og i fertil alder, uvillig til å bruke effektiv prevensjon inntil 6 måneder etter siste dose studiemedisin.

15. Oppfyller ikke følgende nødvendige utvaskingsperioder før administrering av første dose hu14.18K322A:

    1. 14 dager fra tidligere systemisk benmargshemmende kjemoterapi.
    2. 7 dager fra tidligere systemiske biologiske antineoplastiske midler (f.eks. kreftmedisiner som ikke er kjent for å være benmargshemmende - ikke assosiert med redusert blodplate- eller ANC-tall).
    3. 14 dager fra systemiske steroider.
    4. ≥12 uker fra storfeltstrålebehandling (f.eks. total kroppsbestråling, hel abdomen, total lunge, ≥50% bekken).
    5. 6 uker fra tidligere kraniospinal strålebehandling eller Iodine-131-metaiodobenzylguanidin (131I-MIBG) terapi.
    6. 2 uker fra strålebehandling av primærtumorleiet.
    7. ≥7 dager fra liten behandlingsfeltstråling.
    8. 14 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) fra siste administrering av IMP.
    9. >7 dager før studierekruttering for legemidler som er sterke indusere eller hemmere av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4).
    10. ≥21 dager og med bedring av alle tilknyttede toksisiteter etter cellevaksinasjon (f.eks. modifiserte T-lymfocytter, naturlige drepeceller (NK-celler), dendrittiske celler).
16. Vedvarende behov for medisiner som er kjent eller mistenkt for å forstyrre studiebehandling.