ACT Med Chloroquine, Amodiaquine & Sulphadoxine-pyrimethamine i Pakistan

Incidensen av falciparummalaria i Pakistan har ökat sexfaldigt under de senaste 15 åren och klorokinresistens är utbredd i alla malariska områden som undersöks. Klorokins position som förstahandsbehandling måste omprövas. Resistensen mot den gynnade andrahandsbehandlingen, sulfadoxin-pyrimetamin SP, är 10 % och stiger snabbt. Det är avgörande att bevara SPs effektiva livslängd genom att använda den i kombination med ett icke-relaterat snabbverkande antimalariamedel såsom artesunat (AS). Det är tänkbart att användning av AS i kombination med klorokin i sig till och med skulle kunna återställa den senares effektivitet och begränsa valet av högre nivåer av klorokinresistens. För att fastställa tolerabiliteten och effekten av AS-kombinationsterapi på subkontinenten kommer randomiserade kontrollerade prövningar att genomföras av HealthNet International och statlig personal, med tekniskt stöd från LSHTM, i afghanska flyktingläger i Pakistan mot de nuvarande terapierna av klorokin, amodiakin och SP. Nuvarande policy är att använda primakin (PQ) som det gametocytocida läkemedlet med CQ eller SP. Det är inte klart om detta har något värde inför höga nivåer av CQ-motstånd. Effekten av PQ i kombination med CQ eller SP kommer att undersökas i en individuell randomiserad studie i jämförelse med enbart CQ eller SP.

Tidigare behandlades falciparum och vivaxmalaria med klorokin. Med utvecklingen av läkemedelsresistens divergerar behandlingen av de två arterna och detta prioriterar noggrann differentialdiagnos som inte alltid kan uppfyllas på perifera hälsoposter. Det kan vara fördelaktigt att harmonisera behandlingen av de två arterna med ACT. Den nuvarande behandlingen för vivax, klorokin, ska således jämföras med den för ACT med artesunate och SP, den troliga ACT som kommer att användas för falciparum malaria.

Protokolldesign:

Randomiserade, enkelblinda, kontrollerade studier som jämför för falciparum malaria (1) artesunate (AS) och klorokin (CQ), vs CQ enbart, vs CQ och primakin (PQ); (2) AS och sulfadoxin-pyrimetamin (SP), vs SP enbart, vs SP och PQ; (3) AS och amodiakin (AQ), jämfört med enbart AQ.

Randomiserad, enkelblind, kontrollerad studie som jämför för vivax-malaria: AS och sulfadoxin-pyrimetamin (SP), jämfört med enbart CQ.

Patienterna kommer slumpmässigt att tilldelas en av följande behandlingsgrupper:

• CQ (dag 1, 2, 3) + placebo (dag 1, 3) vs
• CQ (dag 1,2,3) + PQ (dag 1) + placebo (dag 3) vs
• CQ (dag 1,2,3) + PQ (dag 3) + placebo (dag 1) vs
• CQ (dag 1,2,3) + AS (dag 1) + placebo (dag 3)
• S/P (dag 1) + placebo (dag 1) vs
• S/P (dag 1) + AS (dag 1) vs
• S/P (dag 1) + PQ (dag 1)
• AQ (dag 1,2,3) + placebo (dag 1,2,3) vs
• AQ (dag 1,2,3) + AS (dag 1,2,3)

För att bestämma livsdugligheten och överförbarheten av eventuella gametocyter (och även för att upptäcka underpatentiga gametocytemier) som fortfarande finns kvar efter behandling föreslås det också att utföra myggmatningsstudier direkt på patienter den 7:e dagen efter start av kombinationsbehandling med antingen CQ, CQ+AS, CQ+PQ., SP, SP+AS, SP+PQ och att inkubera eventuella mellantarmsinfektioner till oocyststadiet. För att bestämma de genetiska konsekvenserna av ett urval från de olika läkemedlen (dvs. CQ, AS eller PQ), skulle mygga mellantarmsinfektioner bevaras för ytterligare genetiska studier i Storbritannien, liksom blodprov tagna från initiala och återkommande infektioner.

För att förbättra vår förståelse av den genetiska grunden för läkemedelsresistens kommer vi att genotypa parasiter från blodprover från patienter med behandlingssvikt i denna studie. Blodprover på 20 patienter från varje arm av studien som haft parasitologisk behandlingssvikt kommer att väljas slumpmässigt, tillsammans med mellantarmsinfektioner, och analyseras för genetiska markörer för resistens mot klorokin och sulfadoxin/pyrimetamin. Dessa kommer att jämföras med genotyper av infektioner före behandling.