ACT Met Chloroquine, Amodiaquine & Sulphadoxine-pyrimethamine in Pakistan

De incidentie van falciparum-malaria in Pakistan is de afgelopen 15 jaar verzesvoudigd en chloroquine-resistentie heerst in elk onderzocht malariagebied. De positie van chloroquine als eerstelijnsbehandeling moet worden heroverwogen. Resistentie tegen de favoriete tweedelijnsbehandeling, sulfadoxine-pyrimethamine SP, is 10% en neemt snel toe. Het is van cruciaal belang om de effectieve levensduur van SP te behouden door het te gebruiken in combinatie met een niet-gerelateerd snelwerkend antimalariamiddel zoals artesunaat (AS). Het is denkbaar dat het gebruik van AS in combinatie met chloroquine zelf de effectiviteit van de laatste zelfs zou kunnen herstellen en de selectie van sterkere niveaus van chloroquineresistentie zou kunnen beperken. Om de verdraagbaarheid en werkzaamheid van AS-combinatietherapie in het subcontinent te bepalen, zullen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken worden uitgevoerd door HealthNet International en overheidspersoneel, met technische ondersteuning van LSHTM, in Afghaanse vluchtelingenkampen in Pakistan tegen de huidige therapieën van chloroquine, amodiaquine en SP. Het huidige beleid is om primaquine (PQ) te gebruiken als het gametocytocide medicijn met CQ of SP. Het is niet duidelijk of dit enige waarde heeft in het licht van de hoge niveaus van CQ-weerstand. De werkzaamheid van PQ in combinatie met CQ of SP zal worden onderzocht in een individuele gerandomiseerde studie in vergelijking met alleen CQ of SP.

In het verleden was de behandeling van falciparum- en vivax-malaria met chloroquine. Met de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen loopt de behandeling van de twee soorten uiteen en dit geeft een hogere prioriteit aan nauwkeurige differentiële diagnose, waaraan niet altijd kan worden voldaan in perifere gezondheidsposten. Er kan voordeel zijn bij het harmoniseren van de behandeling van de twee soorten met ACT. Zo zal de huidige behandeling voor vivax, chloroquine, worden vergeleken met die van ACT met artesunaat en SP, de waarschijnlijke ACT die zal worden toegepast voor falciparum-malaria.

Protocolontwerp:

Gerandomiseerde, enkelblinde, gecontroleerde onderzoeken ter vergelijking van falciparum-malaria (1) artesunaat (AS) en chloroquine (CQ), vs. CQ alleen, vs. CQ en primaquine (PQ); (2) AS en sulfadoxine-pyrimethamine (SP), versus alleen SP, versus SP en PQ; (3) AS en amodiaquine (AQ), versus alleen AQ.

Gerandomiseerde, enkelblinde, gecontroleerde studievergelijking voor vivax-malaria: AS en sulfadoxine-pyrimethamine (SP), versus alleen CQ.

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de volgende behandelingsgroepen:

• CQ (dag 1,2,3) + placebo (dag 1, 3) vs
• CQ (dag 1,2,3) + PQ (dag 1) + placebo (dag 3) vs
• CQ (dag 1,2,3) + PQ (dag 3) + placebo (dag 1) vs
• CQ (dag 1,2,3) + AS (dag 1) + placebo (dag 3)
• S/P (dag 1) + placebo (dag 1) vs
• S/P (dag 1) + AS (dag 1) vs
• S/P (dag 1) + PQ (dag 1)
• AQ (dag 1,2,3) + placebo (dag 1,2,3) vs
• AQ (dag 1,2,3) + AS (dag 1,2,3)

Om de levensvatbaarheid en overdraagbaarheid van eventuele gametocyten te bepalen (en ook om sub-patent gametocytemieën op te sporen) die na de behandeling nog aanwezig zijn, wordt ook voorgesteld om muggenvoedingsonderzoeken rechtstreeks op patiënten uit te voeren op de 7e dag na de start van de combinatietherapie met ofwel CQ, CQ+AS, CQ+PQ., SP, SP+AS, SP+PQ en voor het incuberen van eventuele middendarminfecties tot het oöcystenstadium. Om de genetische gevolgen te bepalen van een selectie uit de verschillende medicijnen (d.w.z. CQ, AS of PQ), zouden de middendarminfecties door muggen worden bewaard voor verder genetisch onderzoek in het VK, evenals bloedmonsters van initiële en terugkerende infecties.

Om ons begrip van de genetische basis van geneesmiddelresistentie te verbeteren, zullen we parasieten genotyperen uit bloedmonsters van patiënten met therapiefalen in deze studie. Bloedmonsters van 20 patiënten uit elke tak van het onderzoek bij wie de parasitologische behandeling faalde, zullen willekeurig worden geselecteerd, samen met middendarminfecties, en worden geanalyseerd op genetische markers van resistentie tegen chloroquine en sulfadoxine/pyrimethamine. Deze zullen worden vergeleken met genotypen van infecties voorafgaand aan de behandeling.