En studie av effekterna av CB2-förening av GW842166 hos patienter med artros

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter, 50 till 80 år.

• En kvinna är berättigad att delta i denna studie om hon är av: a) icke-fertil ålder (d.v.s. fysiologiskt oförmögen att bli gravid, inklusive alla kvinnor som är postmenopausala (mer än 1 år sedan senaste menstruationscykeln), hade en tubal ligering eller är kirurgiskt steriliserad); eller, b) fertil ålder, har ett negativt graviditetstest (urin) vid screening och baseline och samtycker till något av följande:

  • Manlig partner som är steril före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien och är den enda sexuella partnern för den kvinnliga försökspersonen; eller
  • Implantat av levonorgestral; eller
  • Injicerbart gestagen; eller
  • Oral preventivmedel (enbart kombinerat eller gestagen); eller
  • Varje intrauterin enhet (IUD) med publicerade data som visar att den högsta förväntade felfrekvensen är mindre än 1 % per år; eller
  • Barriärmetod endast om den används med någon av ovanstående acceptabla metoder.
• En diagnos av primär artros i knäet minst 3 månader i symtomvaraktighet före screening. För patienter med artrose i båda knäna kommer ett indexknä att specificeras.
• Uppfyller American College of Rheumatology (ACR) kriterier för symptomatisk artros i knäet enligt definitionen av knäsmärta och röntgenbevis på osteofyter (Altman 1986)
• Global funktionsstatus I, II eller III enligt ACR-klassificering (se bilaga 5).
• Patienten har minst 40 mm på 100 mm VAS (WOMAC-smärta subskalan) vid baslinjen/randomisering. Dessutom måste baslinjesmärtan vara stabil i minst 72 timmar före randomisering baserat på patientens bedömning.

Patienten har maximalt 80 mm på 100 mm VAS (WOMAC-smärta subskalan) vid screening.

Exklusions kriterier:

• Intolerans mot paracetamol.
• Alla kliniska eller biologiska avvikelser som hittats vid screening (andra än de som är relaterade till sjukdomen som undersöks) som, enligt utredarens åsikt, är kliniskt signifikant och skulle utesluta säkert deltagande i denna studie (t. nuvarande malignitet, infektion med humant immunbristvirus (HIV), betydande psykisk sjukdom).
• QTc ≥450 msek baserat på ett 12-avlednings-EKG erhållet under en kort inspelningsperiod. Detta gäller QTc-intervall mätt antingen med Bazzetts eller Fridericias formel (maskin eller manuell överläsning, manliga eller kvinnliga försökspersoner).
• Patienter med något av kreatinin, bilirubin, alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransfaras (AST) > 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) vid screening exkluderas. Patienter med två eller flera av bilirubin, ALAT eller ASAT över ULN exkluderas.
• Kronisk hepatit B och C, vilket framgår av positivt hepatit B ytantigen (HbsAg) eller hepatit C antikropp
• Historik av kronisk alkoholisk leversjukdom
• Nedsatt njurfunktion (uppskattad GFR<30mL/min)
• Användning av potenta CYP3A4-hämmare (t. amiodaron, ciklosporin, diltiazem, elfinavir, indinavir, ritonavir, cimetidin, klaritromycin, erytromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, nefazodon, verapamil)
• Användning av metotrexat.
• Användning av antikoagulantia (warfarin, heparin) eller trombocytaggregationshämmande medel (exklusive lågdos acetylsalicylsyra) eller ett tillstånd associerat med minskad hemostas
• Alkoholmissbruk definieras som ett genomsnittligt veckointag på mer än 21 enheter eller ett genomsnittligt dagligt intag på mer än 3 enheter (män) eller definierat som ett genomsnittligt veckointag på mer än 14 enheter eller ett genomsnittligt dagligt intag på mer än 2 enheter ( honor). 1 enhet motsvarar en halv pint (220 ml) öl eller 1 (25 ml) mått sprit eller 1 glas (125 ml) vin.
• En historia av kliniskt signifikant drog- eller alkoholmissbruk, enligt definitionen i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjärde upplagan (DSM-IV) kriterier [Hochberg, 1991]
• Deltagande i en annan läkemedels- eller enhetsstudie under de 3 månaderna före baslinjebesöket/randomiseringsbesöket
• Oförmåga eller ovilja att följa studierestriktioner
• En ovilja hos manliga försökspersoner att använda kondom/spermiedödande medel, förutom att deras kvinnliga partner använder en annan form av preventivmedel, såsom spiral, diafragma med spermiedödande medel, orala preventivmedel, injicerbart progesteron, subdermala implantat eller en tubal ligering, om de deltar i sexuellt umgänge med en kvinnlig partner som kan bli gravid. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till tre månader efter den sista dosen av studiemedicin.

Uteslutningskriterier relaterade till OA:

• Sekundära orsaker till artrit i knäet inklusive septisk artrit, inflammatorisk ledsjukdom, ledfraktur, större dysplasier eller medfödd abnormitet, ochronos, akromegali, hemokromatos, Wilsons sjukdom och primär osteokondromatos
• Genomgick en nedre extremitetsoperation (inklusive artroskopi) inom 6 månader före screening eller planerad för operation av något slag under studieperioden
• Betydande tidigare skada på indexknä inom 12 månader före screening
• Användning av andra hjälpmedel för nedre extremiteter än käpp eller knästöd (användning av "skolyft" är tillåten)
• Sjukdom i ryggraden eller andra leder i nedre extremiteter av tillräcklig grad för att påverka indexknäet
• Alla andra muskuloskeletala eller artritiska tillstånd som kan påverka tolkningen av klinisk effekt och/eller säkerhetsdata eller på annat sätt kontraindicerar deltagande i denna kliniska studie (d.v.s. för närvarande symtomatiska frakturer eller någon samtidig reumatisk sjukdom som men inte begränsat till fibromyalgi, reumatoid artrit och Reiters syndrom är uteslutna)
• Användning av något analgetikum, COX-2-hämmare eller NSAID [inklusive topiska NSAIDs; exklusive lågdos acetylsalicylsyra (≤325 mg per dag)], annan än protokolldefinierad räddningsterapi (paracetamol), inom 5× halveringstid (i timmar) före den första doseringsdagen eller under studien

• Kortikosteroidanvändning före baslinjen enligt följande:

  • Intraartikulär injektion av steroider till indexknäet under de senaste 3 månaderna
  • Intraartikulära steroidinjektioner på någon annan plats än indexknäet i
  • Intramuskulära kortikosteroidinjektioner under de senaste 3 månaderna
  • Orala kortikosteroider under den senaste månaden
• Fick hyaluronaninjektioner i indexknä under de senaste sex månaderna före baslinjen
• Initiering av eller byte till ett etablerat sjukgymnastikprogram inom 2 veckor före baslinjen eller under studieperioden. Ett etablerat sjukgymnastikprogram kan fortsätta under hela studieperioden om det är oförändrat i frekvens och intensitet. Nystart eller förändring av dosregim (≤3 månader före baslinjen) av någon artrosespecifik terapi (d.v.s. nutraceutiska produkter) inklusive men inte begränsat till kondroitin eller keratinsulfat, s-adenosylmetionin (SAMe) och glukosaminpreparat