Ferinject® hos patienter med trombocytos sekundärt till inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)

För första gången rapporterades en blodplättsavvikelse vid IBD 1968, med en beskrivning av ett ökat antal blodplättar hos patienter med en försämring av klinisk aktivitet 1. Sedan dess har det fastställts att trombocytos och trombocytaktivering är vanliga drag i IBD2. Båda egenskaperna är starkt kopplade till tromboemboliska händelser, som är en viktig orsak till patienternas sjuklighet och dödlighet 3. In vitro-studier har hittills visat att spontan trombocytaggregation förekommer hos mer än 30 % av IBD-patienterna jämfört med ingen av kontrollerna och dessutom oberoende av sjukdomens svårighetsgrad 4.

Tyvärr är mekanismerna bakom den onormala megakaryopoiesen inte helt klarlagda. Trots det kan blodplättar lagra och producera en stor mängd inflammatoriska mediatorer och aktiveras av flera proinflammatoriska substanser. Därför betraktas trombocyter som ett viktigt mål i behandlingen av inflammatoriska tarmsjukdomar 5. En ökning av systemiska cytokinnivåer såsom IL-6 eller IL-11 kan bidra till ökad blodplättsproduktion. Även tarmblödning och järnbrist, som är huvudsymptom på IBD, kan ha stimulerande effekter på megakaryopoiesis 6.

Tidigare har vi observerat en normalisering av förhöjda trombocytantal hos IBD-patienter med järnbristanemi (IDA) vid behandling med intravenös järnsackaros 7. Vi tror därför att järnbrist är kausativt involverad i patogenesen av trombocytos vid IBD och avser att undersöka effekten av intravenös järnterapi på blodplättsnivåer och trombocytaktiveringsmarkörer hos patienter med IBD och järnbrist.

Vifor (International) Inc. har utvecklat en ny formulering av parenteralt järn, FERINJECT® (5 % vikt/volym järnkarboxymaltos i en lösning av vatten för injektion). Baserat på prekliniska toxicitetsdata och klinisk erfarenhet orsakar FERINJECT® inte anafylaktiska reaktioner eller levertoxicitet. Baserat på humana farmakokinetiska data är den beräknade terminala halveringstiden för FERINJECT® 16 timmar. Analysen av en FERINJECT® positronemissionstomografi (PET)-studie på sex patienter som var och en fick en enstaka dos av 100 mg järn som FERINJECT® visade att under den initiala distributionsfasen distribuerades en stor del av dosen till benmärgen. Utnyttjandet av röda blodkroppar av järn visade sig vara högt. Efter 24 dagar visade patienter med IDA ett utnyttjande av röda blodkroppar på 91 % till 99 %. Olika studier visade att FERINJECT® säkert kunde administreras i doser på upp till 1000 mg, vilket är en betydande fördel med FERINJECT® jämfört med järnsackaros.

En fas I/II-studie med flera doser på patienter med IBD som undersöker säkerheten, effekten och kinetiken för upprepade doser av FERINJECT® har slutförts. Patienter som behandlades på vår enhet (Medical University of Vienna) analyserades också angående effekten av VIT45 på trombocytantalet. I likhet med vår erfarenhet med järnsackaros observerade vi en signifikant minskning av trombocytos inom 8 veckor, vilket återigen pekade på den direkta effekten av järn på reglering av megakaryopoiesis in vivo8.

Denna studie försöker visa fördelarna för patienter, med högt antal blodplättar, järnbrist och IBD, som får intravenös järnbehandling.

Som med alla järnpreparat bör överdosering med avseende på den totala mängden undvikas. Den maximala infunderade veckodosen av FERINJECT® kommer att vara 500 mg. Baserat på djurtoxicitetsdata och patienterfarenhet orsakar FERINJECT® inte anafylaktiska reaktioner eller levertoxicitet vid de doser som är avsedda för användning i denna studie. Men på grund av de relativt stora doser av järn som administreras kommer patienter att övervakas noggrant under hela studien för symtom på järnöverskott.

Potentiella fördelar för patienterna inkluderar en minskning av trombocytantalet, förutom en ökning av hemoglobinnivåerna och normalisering av järndepåer.

Huvudmål:

För att utvärdera effektiviteten av FERINJECT® för att minska förhöjda trombocytantal

Sekundära mål:

För att utvärdera effekten av FERINJECT® på koagulations- och blodplättsaktiveringsparametrar För att utvärdera effektiviteten av FERINJECT® för att normalisera järnbrist För att utvärdera förändringen av livskvalitet och sjukdomsaktivitet För att utvärdera säkerheten för FERINJECT®